Ein Gerinnungshemmer und das dritte Nein der FDA

In den USA bleibt Rivaroxaban (Handelsname Xarelto) – anders als in der EU – bei der Indikation akutes Koronarsyndrom weiterhin erfolglos. Erwartungsgemäß hat die FDA den Antrag des Herstellers (Johnson&Johnson/Bayer) erneut  abgelehnt. Die Behörde ist damit der Empfehlung ihres externen Beratergremiums gefolgt. Dieses Gremium votierte im Januar zum dritten Mal gegen eine Zulassungserweiterung für Rivaroxaban auf die Indikation akutes Koronarsyndrom – und zwar sehr eindeutig mit 10 zu 0 Stimmen bei einer Enthaltung. Zuvor hatten sich auch die internen FDA-Wissenschaftler gegen die Zulassungserweiterung  ausgesprochen.

Der Hersteller ist damit insgesamt drei Mal bei der FDA nicht erhört worden. Zuletzt hatte die US-Behörde im März des vergangenen Jahres gegen die Indikationsausweitung entschieden. Erstmals war der Antrag im Sommer 2012 abgelehnt worden – ebenfalls in Übereinstimmung mit dem Votum der externen Gutachter.

In der EU hingegen ist der Gerinnungshemmer für Patienten mit akutem Koronarsyndrom seit Mai 2013 zugelassen. Grundlage der EU-Zulassung (wie auch der FDA-Ablehnung) waren im Wesentlichen die Ergebnisse der Studie ATLAS ACS 2-TIMI 51 mit über 15 000 AKS-Patienten („New England Journal of Medicine“).

Hier noch einmal in Kürze die Ergebnisse:

Beim primären Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod, Herzinfarkt und Schlaganfall ergab die Analyse eine Risikoreduktion unter beiden Xarelto-Dosierungen von 16 Prozent (8,9 versus 10,7 Prozent). Allerdings war die Rate schwerer Blutungen mit 2,1 versus 0,6 Prozent in der Rivaroxaban-Gruppe signifikant erhöht, ebenso die Rate intrakranieller Blutungen (0,6 versus 0,2 Prozent). Tödliche Blutungen waren zwar etwas häufiger (0,3 versus 0,2 Prozent), die Differenz war aber statistisch nicht signifikant.

Das beste Nutzen-Risiko-Verhältnis hatte die 2,5-Milligramm-Dosierung. Hier die Ergebnisse (Angaben in Prozent):

  • primärer Endpunkt: 9,1 im Vergleich zu 10,7
  • kardiovaskuläre Mortalität: 2,7 versus 4,1
  • Gesamt-Mortalität: 2,9 im Vergleich zu 4,5
  • schwere Blutungen: 1,8 versus 0,6
  • intrakranielle Blutungen: 0,4 versus 0,2
  • tödliche Blutungen: 0,3 versus 0,2.

Eine Reduktion der Gesamt-Mortalität um 32 Prozent sei eine richtig gute Nachricht, so damals Studien-Autor Dr. Michael Gibson („Brigham and Women’s Hospital“ in Boston) ist. Bei zweijähriger Rivaroxaban-Therapie von 56 Patienten könnte zusätzlich einem Patienten das Leben gerettet werden. Der Preis seien zwar vermehrt Blutungen, allerdings habe es unter dem neuen Gerinnungshemmer nicht mehr tödliche Blutungen gegeben. Und wenn es zu einer intrakraniellen Blutung kam, war nach Angaben von Gibson die Sterberate der Patienten unter Placebo mit 80 Prozent deutlich höher als die der Patienten mit 30 Prozent.

Allerdings sei der Anteil der älteren Studienteilnehmer und der Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion recht gering gewesen, kritisierten die Kommentatoren Dr. Matthew Roe und Dr. Magnus Ohman („Duke University“ in Durham) im „New England Journal of Medicine“. Es sei daher zu bezweifeln, dass die positiven Studienresultate auch außerhalb von Studien in der Versorgungsrealität erzielt würden. Laut Gibson haben jedoch Daten-Analysen bei den wenigen älteren Studienteilnehmern und Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion gezeigt, dass auch sie von dem Faktor Xa-Hemmer profitiert hatten. Unklar ist jedoch laut Dr. Paul Armstrong („University of Alberta“ in Edmonton), warum die Mortalität erniedrigt war,  beim Schlaganfall und Herzinfarkt aber kein signifikanter Effekt des Gerinnungshemmers festgestellt wurde. Besorgt zeigten sich Armstrong und auch andere Kardiologen schon damals über die höhere Rate intrakranieller Blutungen.

 

 

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Vorerst keine FDA-Zulassung für MS-Präparat Lemtrada

Nach Angaben von Sanofi hat die US-Arzneimittelbehörde die Zulassung von Alemtuzumab (Lemtrada) zur MS-Therapie abgelehnt. In ihrem Schreiben (sog. „complete response letter“) habe die FDA argumentiert, dass die mit dem Zulassungsantrag vorgelegten Studien kein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis belegten, teilt Sanofi mit. Darüber hinaus fordere die FDA kontrollierte Studien mit aktiven Vergleichs-Präparaten. Das französische Pharmaunternehmen will gegen die Entscheidung Einspruch einlegen.

Noch vor wenigen Tagen sah es recht gut für das von Genzyme entwickelte MS-Präparat aus: Mit 14 zu 0 Stimmen votierte das zuständige Beratungsgremium der FDA eindeutig für die Zulassung. Die bestehenden Sicherheits-Bedenken sollten eine Zulassung nicht verhindern, hieß es. Allerdings wurde auch einige Kritik an den Studien-Daten laut. Die beiden relevanten Phase-3-Studien CARE-MS-I und CARE MS-II hätten methodische Schwächen (nicht ausreichend kontrolliert, offenes Design, unzureichende Verblindung). Gleichwohl habe der Hersteller genügend Wirksamkeitsbelege geliefert. Das Sanofi-Präparat sollte, so die Empfehlung der externen FDA-Berater,  im Falle einer Zulassung aber nicht zur Erstlinien-Therapie verwendet werden.

Die positive Empfehlung der externen Berater war durchaus eine Überraschung. Denn FDA-Wissenschaftler hatten zuvor einige Bedenken zur Sicherheit des MS-Präparats geäußert. Der klinische Nutzen von Alemtuzumab müsste schon sehr groß sein, um die Risiken – im Wesentlichen Autoimmun- und Tumor-Erkrankungen – deutlich zu kompensieren und eine Zulassung zu rechtfertigen, hieß es in einem Bericht der FDA im Vorfeld der Sitzung mit den externen Beratern. In der EU wurde Lemtrada – kurz nach Aubagio – vor wenigen Wochen zugelassen. Das „Krankheitsbezogene Kompetenznetz Multiple Sklerose“ (KKNMS) begrüßte diese Entscheidung der Europäischen Arzneimittelkommission (EMA) in einer öffentlichen Stellungnahme.

In den zwei Phase-III-Studien (CARE I und CARE II) habe das Medikament dem direkten Vergleich mit hochdosiertem Interferon-beta standgehalten und sei in den meisten Beobachtungskriterien überlegen gewesen, hieß es. Außerdem: „Dass Alemtuzumab von der EMA für ein relativ breites Therapiespektrum empfohlen wurde, kam für viele von uns überraschend“, erklärte Professor Bernhard Hemmer, Vorstandssprecher des KKNMS. Die Substanz sei zwar deutlich wirksamer als Interferon-beta, greife aber sehr nachhaltig ins Immunsystem ein. „Wir werden daher Alemtuzumab nur dann einsetzen, wenn die sicheren Basistherapeutika versagen oder Patienten von Anfang an hochaktiv sind.“ Hemmer begründet die Haltung des KKNMS damit, dass der langanhaltende Effekt des Präparats den Wechsel auf andere MS-Medikamente erschwere. Darüber hinaus seien bis zu vier Jahre nach der letzten Alemtuzumab-Gabe noch monatliche Kontrolluntersuchungen notwendig, um bestimmte Nebenwirkungen wie antikörpervermittelte Autoimmunerkrankungen sicher auszuschließen. „Andererseits stellt Alemtuzumab eine wichtige Erweiterung unserer Therapiemöglichkeiten dar, die Patienten mit einer hohen Krankheitsaktivität nicht vorenthalten werden sollte, um diese zum Stillstand zu bringen“, so Hemmer weiter.

Alemtuzumab richtet sich gegen das Oberflächenprotein CD52, das auf Zellen des Immunsystems vorkommt. Dadurch werden B- und T-Zellen drastisch reduziert, die vermutlich maßgeblich an der Zerstörung der Myelinscheide von Nervenzellen bei MS beteiligt sind. Patienten bekommen den Wirkstoff in zwei aufeinanderfolgenden, jährlichen Zyklen über anfangs fünf, im Folgejahr über drei Tage in einer Dosis von 12 mg als Infusion verabreicht. Ein dritter Zyklus im Abstand eines weiteren Jahres kann in Erwägung gezogen werden.

In den zulassungsrelevanten Studien CARE-MS-I und CARE-MS-II wurde Alemtuzumab mit Interferon-beta verglichen. Gegenüber Interferon-beta konnte damit das Risiko, einen Schub zu erleiden, in beiden Studien um etwa die Hälfte reduziert werden. Auch entwickelten jene Patienten, die mit Alemtuzumab behandelt wurden, um fast ein Viertel weniger neue oder vergrößerte T2-Läsionen. In CARE-MS-II, nicht aber in CARE-MS-I, wiesen die Forscher zudem eine Verminderung des Risikos fortschreitender Behinderung unter Alemtuzumab um 42 Prozent im Vergleich zur Interferon-beta-Therapie nach.

Häufigste beobachtete Nebenwirkungen sind Infusionsreaktionen (etwa Kopfschmerzen, Übelkeit, Ausschlag etc.) und Infektionen durch Viren aus der Herpes-Gruppe, die durch eine vorbeugende antivirale Behandlung aber weitgehend vermieden werden konnten. Ein größeres Problem sind sekundäre Autoimmunerkrankungen wie Immunthrombozytopenische Purpura (ITP), Nieren- oder Schilddrüsenerkrankungen. Insbesondere die ITP kann bei fehlender Behandlung einen lebensgefährlichen Verlauf nehmen. Konkrete Empfehlungen, wie mit Nebenwirkungen umzugehen ist, sowie generelle Hinweise zur Therapie mit Alemtuzumab können im in Kürze erscheinenden Qualitätshandbuch oder in der App des KKNMS nachgelesen werden.

In Deutschland wird vor allem der Preis des primär als Krebsmittel verwendeten Präparates kritisiert. Über 80 000 Euro für acht Infusionen sind sicher kein Schnäppchen. Aber wenn nur einmal Kosten für acht Infusionen anfielen, könnte sich der hohe Preis insgesamt relativieren. Das ist aber ebenso ungewiss wie das langfristige Nutzen-Risiko-Verhältnis.

 

Weitere Informationen

Alemtuzumab: Evidence for its potential in relapsing–remitting multiple sclerosis.

In: Drug Design, Development and Therapy 2013

 

 

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Vorhofflimmern: Phase-3-Daten zu Edoxaban

Ähnlich wie Dabigatran, Rivaroxaban und Apixaban ist der orale Gerinnungshemmer Edoxaban bei Patienten mit Vorhofflimmern nach heute veröffentlichten Phase-3-Daten mindestens ebenso wirksam wie Warfarin und schneidet beim Risiko für Blutungen statistisch signifikant besser besser. Die Ergebnisse der Phase-3-Studie (ENGAGE AF-TIMI 48) mit über 20 000 Patienten sind jetzt beim Kongress der „American Heart Association“ in Dallas präsentiert worden und zeitgleich im „New England Journal of Medicine“erschienen.

Geprüft wurden zwei Dosierungen des oralen Faktor-Xa-Hemmers von Daiichi-Sankyo: täglich einmal 30 oder 60 Milligramm. Die Beobachtungsdauer betrug im Mittel 2,8 Jahre. Die TTR in der Warfarin-Gruppe lag  bei 68,4 Prozent (Median).

Hier in Prozent die jährlichen Raten zum primären Wirksamkeitsendpunkt ‚Schlaganfall oder systemische Embolie‘ (Design: Nicht-Unterlegenheit):

  • Warfarin: 1,50
  • Edoxaban 60 mg: 1,18 (HR: 0,79)
  • Edoxaban 30 mg: 1,61 (HR: 1,07)

Hier die Ergebnisse zur Sicherheit (Design: statistische Überlegenheit):

Schwere Blutungen

  • Warfarin: 3,43
  • Edoxaban 60 mg: 2,75 (HR: 0,80)
  • Edoxaban 30 mg: 1,61 (HR: 0,47)

Intrakranielle Blutungen

  • Warfarin: 0,85
  • Edoxaban 60 mg: 0,39 (HR: 0,47)
  • Edoxaban 30 mg: 0,26 (HR: 0,30).

 

Weitere Ergebnisse:

Kardiovaskuläre Sterberate

  • Warfarin: 3,17
  • Edoxaban 60 mg: 2,74 (HR: 0,86)
  • Edoxaban 30 mg: 2,71 (HR: 0,85)

Schlaganfall, Embolie oder Herzkreislauf-Tod

  • Warfarin: 4,43
  • Edoxaban 60 mg: 3,85 (HR: 0,87)
  • Edoxaban 30 mg: 4,23 (HR: 0,95).

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Pradaxa und Herzklappen-Ersatz: enttäuschende Resultate publiziert

Für Patienten mit mechanischen Herzklappen bleiben Vitamin-K-Antagonisten der Therapiestandard. Die Hoffnung, dass sich einer der neuen Gerinnungshemmer als überlegen erweist, hat sich bislang nicht erfüllt: Beispiel Pradaxa, zu dem jetzt Daten der Phase-2-Studie RE-ALIGN im „New England Journal of Medicine“ erschienen und zeitgleich beim Europäischen Kardiologen-Kongress in Amsterdam präsentiert worden sind.

Hauptresultat: Die Studie wurde vorzeitig beendet,  da es es in der Dabigatran-Gruppe mehr thromboembolische Komplikationen und Blutungen gab. Hier ein paar Zahlen dazu:

  • Schwere Blutungen: 4 Prozent (n = 7) unter Dabigatran versus 2 Prozent (n = 2) unter Warfarin
  • Blutungen insgesamt: 27 Prozent versus 12 Prozent.
  • Alle schweren Blutungen traten innerhalb von zwei Wochen nach Implantation der mechanischen Herzklappe auf.
  • Bei den 162 Patienten mit Dabigatran gab es neun ischämische oder nicht weitere beschriebene Schlaganfälle und drei Herzinfarkte. Unter Warfarin (n = 84) gab es weder Schlaganfälle noch Herzinfarkte.

Zur Erinnerung: Aufgrund der Ergebnisse der RE-ALIGN-Studie haben 2012 die europäische Arzneimittelagentur (EMA) und die FDA Pradaxa als kontraindiziert bei Patienten mit mechanischen Herzklappen eingestuft. Gleichwohl sind einige Aspekte der Studie zu beachten:

  • So haben rund 80 Prozent Dabigatran unmittelbar nach der Op bekommen, also genau in jener Phase, in der die Thrombogenität sehr hoch ist.
  • Als Zielwert für den Plasmaspiegel von Pradaxa wurden 50 ng/ml gewählt, ein Wert, der sich aus der RE-LY-Studie mit Vorhofflimmer-Patienten ergab. Für Patienten mit Herzklappen-Ersatz ist dieser Zielwert womöglich ungeeignet.
  • Die Plasma-Spiegel von Dabigatran waren innerhalb der ersten vier postoperativen Wochen niedriger als erwartet, so dass eine suboptimale Resorption vermutet werden kann.

Die Ergebnisse der RE-ALIGN-Studie seien enttäuschend, sollten aber nicht davon abhalten, dieses Therapie-Konzept weiter zu erforschen, heißt es in einem Kommentar zu der Publikation im „New England Journal of Medicine“.

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Venöse Thromboembolie: Positive Daten zu Edoxaban

 

Der orale Gerinnungshemmer Edoxaban (Lixiana) ist nach aktuellen Daten bei akuter venöser Thromboembolie mindestens ebenso wirksam wie Warfarin, bei den tödlichen und bei den intrakraniellen Blutungen sogar überlegen. So lautet das Hauptresultat der jetzt im „New England Journal of Medicine“ online vorab publizierten „Hokusai-VTE-Studie“ mit über 8200 Patienten (zeitgleich Präsentation auf dem Europäischen Kardiologen-Kongress in Amsterdam). Die Studie wurde von Daiichi-Sankyo finanziert.

Bei der Studie mit dem Faktor Xa-Hemmer handelt es sich hinsichtlich der Wirksamkeits-Parameter um eine – wie üblich – so genannte Nicht-Unterlegenheitsstudie. 4921 Patienten hatten eine tiefe Beinvenenthrombose, 3319 eine Lungenembolie. Das Durchschnittsalter betrug rund 56 Jahre. In allen Behandlungs-Gruppen waren Männer mit Anteil von im Mittel rund 57 Prozent etwas häufiger als Frauen.

Die Patienten wurden mindestes drei Monate lang behandelt, die Auswertung erfolgte nach 12 Monaten. Die Patienten erhielten täglich entweder Warfarin (n = 4122) oder 60 Milligramm Edoxaban oral. Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 30 bis 50 ml/min oder einem Körpergewicht von maximal 60 kg erhielten nur die halbe Dosis des neuen Gerinnungshemmers (n = 733). Insgesamt erhielten 4188 Studienteilnehmer den Faktor Xa-Hemmer. Patienten unter Warfarin lagen knapp 64 Prozent der Behandlungszeit im angestrebten therapeutischen Bereich.

Primärer Wirksamkeitsendpunkt nach 12 Monaten war eine erneute venöse Thromboembolie oder ein Embolie bedingter Tod. Hier das Ergebnis:

3,2 Prozent unter Edoxaban versus 3,5 Prozent unter Warfarin (relative Risikoreduktion elf Prozent). Der neue Gerinnungshemmer erwies sich damit als nicht-unterlegen.

Wurden nur die Patienten berücksichtigt, die den Gerinnungshemmer während der gesamt 12 Monate einnahmen, betrug die relative Risikoreduktion 18 Prozent. Bei den 938 Patienten mit Lungenembolie (und rechtsventrikulärer Dysfunktion) betrug die Rezidivrate unter Edoxaban 3,3 Prozent, unter Warfarin 6,2, was einer relativen Risikoreduktion von 48 Prozent entspricht.

Primärer Sicherheitsendpunkt waren schwere oder nicht-schwere, aber klinisch relevante Blutungen. Hier das Ergebnis (Studie auf Überlegenheit angelegt):

8,5 Prozent unter Edoxaban versus 10,3 Prozent unter Warfarin (relative Risikoreduktion 19 Prozent). Das Ergebnis war statistisch signifikant.

Hier die Ergebnisse zu den Einzel-Parametern:

  • Schwere Blutungen: 1,4 (Edoxaban) versus 1,6 Prozent (nicht signifikant)
  • Tödliche Blutungen: unter 0,1 Prozent (n = 1) versus 0,2 (n = 10)
  • Intrakranielle Blutungen: keine unter Edoxaban, sechs unter Warfarin
  • Gastrointestinale Blutungen: eine unter Edoxaban, zwei unter Warfarin
  • Klinisch relevante, nicht-schwere Blutungen: 7,2 Prozent (Edoxaban) versus 8,9 Prozent (relative Risikoreduktion 20 Prozent, signifikant).

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FDA-Zulassung für Apixaban: Gründe für die enorme Verzögerung

 

Als im Herbst 2011 die Apixaban-Zulassungsstudie ARISTOTLE  erschien, wurde dem Gerinnungshemmer eine baldige Zukunft als „Blockbuster“ vorhergesagt; an einer raschen Zulassung durch die FDA gab es keine Zweifel. Doch dann verzögerte  sich diese Zulassung um mehrere Monate. Jetzt sind Gründe bekannt, warum die FDA so mit der Zulassung zögerte und sie bei der Indikation Vorhofflimmern erst Ende letzten Jahres erteilte, einen Monat später als die EU.  Auf der Grundlage von veröffentlichten FDA-Dokumenten hat jetzt die US-Journalistin Sue Sutter das Bemühen der FDA und die Gründe für die unerwartete Verzögerung der Apixaban-Zulassung dargestellt  („Pharmaceutical Approvals Monthly“). So ging die Behörde zum einen Hinweisen auf Betrug nach. Verdächtig waren die Daten von 24 der in China an der Studie beteiligten 36 klinischen Zentren. Zum anderen konnten die Herstellerlaut Sutter zunächst nicht zufriedenstellend darlegen, ob die Patienten auch tatsächlich die ihnen randomisiert zugeteilten Präparate erhalten hatten. Fehler bei der Medikation seien daher nicht auszuschließen gewesen. Dies wiederum habe das gesamte „Studien-Monitoring“ in Frage gestellt. Die Zulassung wurde dann erteilt, nachdem die Hersteller nach Aufforderung der FDA weitere klärende Daten geliefert hatten. Die „Probleme“ in den chinesischen Zentren wurden als nicht relevant für die Studien-Resultate angesehen.

„Sorgen“ hatten der FDA allerdings auch die Angaben in der Fachinformation zur Gesamtmortalität in der ARISTOTLE-Studie, wie Sutter in einem zweiten Beitrag schreibt. Es gab zwar eine statistisch signifikante Reduktion der Gesamtmortalität, doch der FDA war die Signifikanz mit p = 0,047 nicht stark genug, um den Herstellern die Aussage zu genehmigen, dass Apixaban bei der Reduktion der Gesamtmortalität dem Vergleichspräparat Warfarin erwiesenermaßen überlegen sei. Mit nur einem Todesfall weniger in der Warfarin-Gruppe wäre nach Berechnungen eines FDA-Statistikers keine „Überlegenheit“ von Apixaban mehr vorhanden gewesen.

Diese Kritik sei seiner Ansicht nach aber nur eine Art „Ablenkungs-Manöver“, wird der US-Kardiologe Dr. Ethan Weiss von Sue Sutter zitiert. Die Wirksamkeit sei zwar in der Tat nicht besonders beeindruckend, dafür aber die Sicherheit. Anders formuliert: Apixaban sei bei der Schlaganfall-Prävention mindestens ebenso effektiv wie Warfarin, aber deutlich überlegen bei den Parametern schwere Blutungen und Wechselwirkungen. Womit Wess unstrittig recht hat.

Hier noch einmal die Hauptergebnisse der ARISTOTLE-Studie in Prozent pro Jahr:

  • Primärer Wirksamkeits-Endpunkt (Schlaganfall/systemische Embolien): 1,60 unter Warfarin versus 1,27 unter Apixaban (relative Risikoreduktion 21 Prozent).
  • Ischämischer Schlaganfall: 1,05 versus 0,97 (Apixaban)
  • Hämorrhagische Schlaganfälle: 0,47 versus 0,24 (Apixaban).
  • Primärer Sicherheitsendpunkt (schwere Blutungen): 3,09 (Warfarin) versus 2,13 (Apixaban); relative Risikoreduktion 31 Prozent.
  • Intrakranielle Blutungen: 0,80 (Warfarin) versus 0,33 (Risikoreduktion 58 Prozent).

 

 

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Pradaxa: Dänische Register-Daten ohne Hinweis auf erhöhtes Blutungsrisiko

Dänische Register-Daten liefern keine Hinweise auf ein erhöhtes Blutungsrisiko bei Vorhofflimmer-Patienten, die mit Pradaxa behandelt werden. Die Ergebnisse der retrospektiven Analyse sind jetzt auf „ScienceDirect“ erschienen und sollen am Mittwoch der kommenden Woche online im „Journal of the American College of Cardiology“ publiziert werden.

Ausgewertet wurden Daten von 4978 Patienten mit Pradaxa und 8936 Patienten, die Warfarin erhielten. Die mediane Beobachtungszeit betrug 13,9 Monate.  Hier die Ergebnisse (HR, hazard ratio) ) zu Pradaxa (110 und  150 mg) versus Warfarin (HR = 1):

  • Schlaganfall: kein signifikanter Unterschied
  • Systemische Embolien: kein signifikanter Unterschied
  • Mortalität: 0,79 (0,65 – 0,95) für die 110-mg-Dosis, 0,57 (0,40 – 0,80) für die 150-mg-Dosis
  • Herzinfarkt: 0,30 (0,18 – 0,49) und 0,40 (0,21 – 0,70)
  • Lungenembolien: 0,33 (0,12 – 0,74) und 0,24 (0,06 – 0,72)
  • Schwere Blutungen: 0,82 (0,59 – 1,12) und 0,77 (0,51 – 1,13)
  • Intrakranielle Blutungen: 0,24 (0,08 -0,56) und 0,08 (0,01 – 0,40).

Nach Aussage der Autoren liefern die Register-Daten keine Hinweise auf ein erhöhtes Blutungs- und Infarktrisiko unter dem neuen Gerinnungshemmer. Allerdings unterschieden sich die dänischen Patienten von der Population der Zulassungsstudie (RELY): Das Blutungsrisiko vor der Antikoagulation und die Rate an unerwünschten Ereignissen sei bei den dänischen Patienten niedriger. Die dänischen Register-Daten bestätigen jedoch die kürzlich veröffentlichten Daten der FDA und auch die vom Hersteller weltweit und kontinuierlich erhobenen Daten.

 

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