Kleine Schlammschlacht um Prasugrel

Seit Februar dieses Jahres ist der Clopidogrel-Konkurrent Prasugrel in Europa zugelassen, seit Juli auch in den USA. Vor allem in den USA hat es während des Zulassungsverfahrens einige kontroverse Diskussionen über das Risiko-Nutzen-Verhältnis des neuen Thrombozytenfunktionshemmers gegeben – und über das Verhalten der US-Gesundheitsbehörde. Vor kurzem hat nun einer der Hauptgutachter der FDA, Dr. Ellis F. Unger, im „New England Journal of Medicine“ die FDA-Zulassung erläutert – und eine kleine Schlammschlacht ausgelöst, die nur vermuten lässt, was sich hinter den Kulissen so alles abspielt, wenn es nicht allein um Medizin, sondern vor allem ums große Geschäft geht.

Zur Erinnerung: Die Zulasssung von Prasugrel basiert im Wesentlichen auf der bereits 2007 publizierten TRITON-TIMI-38-Studie. 13608 Patienten mit akutem Koronarsyndrom, bei denen eine primäre oder verzögerte PCI vorgesehen war, nahmen teil. Sie wurden randomisiert einer Therapie mit einmal 60 mg, anschließend täglich 10 mg Prasugrel oder einmal 300 mg und anschließend täglich 75 mg Clopidogrel zugeteilt. Primärer Endpunkt war die Kombination aus Herzinfarkt, Schlaganfall und kardiovaskulär bedingtem Tod. Zu den Herzinfarkten wurden auch die häufig klinisch stummen Infarkte gerechnet, deren Diagnose hauptsächlich auf (Wieder-)Anstieg des Nekroseenzyms CK-MB beruht.
Im Studienverlauf kam es unter Clopidogrel bei 781 (12,1 Prozent) und unter Prasugrel bei 643 Patienten (9,9 Prozent) zu einem primären Endpunktereignis, was einer  relativen Risikoreduktion um 19 Prozent entspricht. Entscheidend dafür war die stärkere Reduktion von Myokardinfarkten durch Prasugrel (9,5 versus 7,3 Prozent). Auch Stentthrombosen traten deutlich seltener auf (2,4 versus 1,1 Prozent). Diesem Vorteil einer stärkeren Reduktion ischämischer Ereignisse stand aber eine Zunahme schwerwiegender Blutungskomplikationen unter Prasugrel gegenüber (2,4 versus 1,8 Prozent), eingeschlossen lebensbedrohliche (1,4 versus 0,9 Prozent) und tödliche Blutungen (0,4 versus 0,1 Prozent).
Nicht alle Gutachter waren, wie Unger nun bestätigt,  der Ansicht, dass der Therapieeffekt klinisch relevant sei, da viele Myokardinfarkte in der Clopidogrel-Gruppe stumme bzw. enzymatische Infarkte waren.  Das FDA-Beratungsgremium habe aber die Schlussfolgerung gezogen, dass die erhöhten Enzymwerte auf einen myokardialen Gewebeschaden hinwiesen, der langfristig ernsthafte Konsequenzen haben könnte. Im Fokus kontroverser Diskussionen stand ausserdem die Blutungsrate, die unter Prasugrel um rund 30 Prozent erhöht war. Laut Unger kamen die FDA-Gutachter allerdings zu dem Schluss, dass das Blutungsrisiko durch den positiven Einfluss auf den primären Endpunkt mehr als wettgemacht werde. Hinsichtlich der ebenfalls diskutierten höheren Krebsrate unter Prasugrel habe die FDA , so Unger, den Hersteller  aufgefordert, weitere experimentelle Daten zu liefern. Da diese keinen Zusammenhang belegt hätten, habe die FDA eine Kausalität für unwahrscheinlich erachtet, den Hersteller aber dennoch gebeten, klinische Daten aus einer großen, derzeit laufenden Studie zu sammeln.
Nun sind kontroverse Diskussionen über Studienergebnisse völlig normal. Aber im Vorfeld der FDA-Entscheidung ist doch einiges passiert, was dem Ganzen ein Geschmäckle gibt (zur Chronologie der Ereignisse siehe „cardiobrief“, eine Webseite von Larry Husten, dem früheren Herausgeber des US-Kardiologen-Portals „heart.org“).
Zu einem der Kritiker der Studie und des Umgangs mit ihr zählte ausser dem Plättchenforscher Dr. Victor Serebruany von der Johns Hopkins University der Kardiologe Dr Sanjay Kaul. Er hatte  ähnlich wie Serebruany vor der FDA-Entscheidung mehrfach auf aus seiner Sicht Mängel der Studie hingewiesen und sich so den  Vorwurf eines „intellektuellen Bias“ und den Ausschluss vom Beratungsgremium der FDA eingehandelt. Besonders bemerkenswert: Vier Tage vor der Anhörung im Februar dieses Jahres, zu der Kaul nicht mehr eingeladen wurde,  fragte Lilly bei der FDA an, ob Dr. Sanjay Kaul teilnehmen werde. Dieser habe schon eine Meinung zu Prasugrel und möglicherweise einen „intellektuellen Bias“, welcher der Teilnahme an der Beratung entgegenstehe.  Die Anhörung habe den Charakter eines „Familienpicknicks“gehabt, lästerte Plättchenforscher Serebruany, der nun auch die aktuelle Stellungnahme von Unger im „NEJM“ vor wenigen Tagen einer harschen Kritik unterzogen hat. In einem Kommentar auf „heart.org“ spricht er nicht allein von Manipulation der Infarkt-Definition, sondern wirft der FDA sogar mangelhafte Transparenz vor. Und auch Unger persönlich bekommt sein Fett weg: Er agiere im Falle von Prasugrel mehr als Anwalt der Industrie denn als Anwalt der Patienten, die mit ihren Steuergeldern sein Gehalt bezahlten.
Wer so austeilt, sollte natürlich mit Gegenwind rechnen. Und so musste der Plättchenforscher sich fragen lassen, wie unabhängig er denn eigentlich sei und wie es um seine Industrie-Kontakte stehe. Danach glitt die Diskussion auf dem Kardiologen-Portal  allerdings so sehr ins Persönliche ab, dass die Kardiologin und Moderatorin des Portals, Dr. Melissa Walton-Shirley, eingreifen musste. Die wissenschaftliche Diskussion um den neuen Thrombozytenhemmer ist damit natürlich nicht vom Tisch. Denn zum einen sind  einige Fragen zu Prasugrel noch unbeantwortet, was normal ist bei einer neuen Substanz. Zum anderen steht mit dem Thrombozytenhemmer Ticagrelor von AstraZeneca schon ein Konkurrent in den Startlöchern, dessen Überlegenheit gegenüber Clopidogrel die Phase-III-Studie PLATO (Platelet Inhibition and Patient Outcomes) dokumentiert hat. Die Ergebnisse dieser Studie, die vor kurzem beim Europäischen Kardiologen-Kongress präsentiert wurden, seien so gut, dass er Beifall geklatscht habe, sagt Prasugrel-Kritiker Serebruany.  Übrigens: Wie der Plättchenforscher auf „heart.org“ angibt, sei er bzw. sein Labor nicht an der Entwicklung von Ticagrelor beteiligt gewesen. Er sei sogar ein starker Kritiker des neuen Thrombozytenhemmers gewesen – so sehr, dass AstraZeneca ihn noch mehr gehasst habe als Lilly.
Und was lernen wir daraus, vor allem für die tägliche Praxis?  Ausser, dass Wissenschaftler auch Menschen sind und die FDA vielleicht doch nicht ganz so unabhängig ist wie gerne behauptet?  Sollte man wirklich bei den meisten Patienten mit akutem Koronarsyndrom den neuen Thrombozytenhemmer  bevorzugen, wie es der Kardiologe Professor Franz-Josef Neumann vom Herzzentrum Bad Krozingen vor wenigen Monaten in einem Interview empfohlen hat?  Oder sollte man eher der Empfehlung des „arznei-telegramms“ folgen, das keine Indikation für den neuen Wirkstoff sieht?

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