Galvus: wie sich Novartis kaum einen Gefallen tut

Vildagliptin_Structural_Formulae
Galvus: Image via Wikipedia

Nachdem in den vergangenen Tagen viel Beunruhigendes über das Antidiabetikum Avandia zu lesen war, kommt jetzt etwas Beruhigendes: Galvus (Vildagliptin) ist nach den Ergebnissen zweier Metaanalysen weder für Herz, Hirn noch Leber eine Gefahr – natürlich nur im Vergleich zu anderen Antidiabetika. Das eigentlich „Dumme“ an beiden Metaanalysen jedoch ist, dass sie von Wissenschaftlern stammen, die alle Angestellte des Galvus-Herstellers Novartis sind. Selbstverständlich können beide Analysen gut und korrekt sein. Aber ein „Geschmäckle“ hat das Ganze  leider schon.

Aber nun der Reihe nach: Beide Analysen sind online vorab in der Zeitschrift „Diabetes, Obesity, and Metabolism“ veröffentlicht worden. Hier die von der Zeitschrift aufgeführten Titel und Autoren beider Analysen:

Metaanalyse 1

„Assessing the cardio-cerebrovascular safety of vildagliptin: Meta-analysis of adjudicated events from a large Phase III type 2 diabetes population”

Autoren:  Schweizer A 1 ; Dejager S 2 ; Foley JE 3 ; Couturier A 3 ; Ligueros-Saylan M 3 ;  Kothny W 3

1 Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland
2 Novartis Pharma S.A.S., Rueil-Malmaison, France
3 Novartis Pharmaceuticals Corporation, East Hanover, NJ,

USA

Metaanalyse 2

An assessment of adverse effects of vildagliptin versus comparators on the liver, the pancreas, the immune system, the skin and in patients with impaired renal function from a large pooled database of Phase II and III clinical trials”


Autoren: Ligueros-Saylan M 1 ; Foley JE 1 ; Schweizer A 2 ; Couturier A 1 ; Kothny W 1

1 Novartis Pharmaceuticals Corporation, East Hanover,

NJ, USA
2 Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland

Für die Bewertung der kardio- und zerebrovaskulären Sicherheit von Galvus haben Anja Schweizer und ihre Kollegen Daten von 25 Phase-III-Studien ausgewertet, deren Dauer 12 Wochen bis über zwei Jahre betrug. Die über 13 000 Diabetiker nahmen entweder einmal oder zweimal täglich 50 Milligramm Galvus (Mono- und Kombinationstherapie) ein oder ein Placebo oder ein anderes Antidiabetikum.

Die statistische Auswertung ergab, dass es beim kombinierten Endpunkt aus akutem Koronarsyndrom, TIA, Schlaganfall und zerebrovaskulärem Tod keine signifikante Risikoerhöhung unter Galvus gab – weder unter der 50-Milligramm- noch unter der 100-Milligramm-Gesamtdosis.

Für die zweite Metaanalyse wurden 38 Studien mit über 14 000 Patienten herangezogen. Auch hier betrug die Galvus-Dosis entweder einmal oder zweimal 50 mg täglich (Mono- und Kombinationstherapie).

Die Auswertung ergab keinerlei signifikante Unterschiede bein den Parametern leichte Leberenzym-Erhöhung, leichte Leberenzym-Erhöhung plus erhöhte Bilirubin-Wert, Pankreatitis-assoziierte Nebenwirkungen und Infektionen sowie dermale Nebenwirkungen.

Mehr Nebenwirkungen traten bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung auf, wobei es aber keine Unterschiede zwischen Patienten mit zweimal 50 mg Glavus und Patienten der Kontrollgruppe gab.

Schlussfolgerung der Novartis-Wissenschaftler: „Die aktuellen Daten zu Studien mit einer Therapiedauer von bis zu über zwei Jahren sollten eigentlich alle Bedenken hinsichtlich spezifischer Risiken von Galvus mindern, aber ein weiteres Monitoring ist notwendig, um das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Vildagliptin und anderen inkretinbasierten Therapien definitiv zu beurteilen.“

Ob diese Daten wirklich ein gutes Argument für das Novartis-Präparat sind und aus dessen bisheriger Geschichte eine Erfolgsgeschichte werden lassen, sei dahingestellt. Fakt ist, dass Galvus für Novartis bislang kein besonderes „Highlight“ ist. Selbst innerhalb des Unternehmens soll es nach vertraulichen Informationen einige Zweifel an dem Produkt gegeben haben und geben. Offenbar war bei Galvus von Anfang an irgendwie der „Wurm drin“.

So hieß es etwa am 3. Juni 2007 in der wahrlich nicht unseriösen und pharmafeindlichen Schweizer „Neuen Zürcher Zeitung“:

„Bei Novartis haben die Katastrophen Namen. Sie heissen Galvus, Zelnorm, Lotrel. Drei Medikamente, drei Abstürze innert weniger Monate…

Galvus sollte im zweiten Anlauf das aussichtsreiche Therapiegebiet Diabetes erschliessen. Spitzenumsätze von 2 Mrd. $ waren anvisiert. 2001 hatte die Novartis-Crew schon einmal versucht, hier Fuss zu fassen. Doch das vollmundig angekündigte Starlix floppte und ging an den Patientenwünschen vorbei.

Nun wartet auch Galvus auf einem Nebengleis. Noch Anfang 2005 erklärte Novartis intern, man liege mit dem neuartigen Wirkstoff gegen Diabetes im Rennen um die Zulassung vor dem US-Konkurrenten Merck (MSD). Doch offenbar hatte man den Wettbewerber unterschätzt. Merck, nach dem zwangsweisen Rückzug des Schmerzmittels Vioxx stark unter Druck, entschied sich in einem risikofreudigen Manöver, in seinen Studien verschiedene Fragen gleichzeitig – und nicht wie üblich nacheinander – zu klären. Ausserdem konzentrierten sich die Amerikaner darauf, eine «Einmal täglich»-Tablette zu entwickeln. Novartis arbeitete lange an einer weniger patientenfreundlichen Rezeptur mit zweimaliger täglicher Einnahme. Merck deckte dann auch die zusätzlichen Forderungen der Aufsichtsbehörde rechtzeitig ab. Die FDA hatte im November 2005 von allen in dem Bereich tätigen Firmen weitere Daten gefordert. Die Beamten wollten wissen, warum bei frühen Tests an Affen einige Tiere Hautläsionen entwickelt hatten.

Merck kam mit seinem zeitsparenden, riskanten Programm bei der FDA durch und konnte als erste Firma im Oktober 2006 ihren Blutzuckersenker lancieren. Novartis erhielt statt der Zulassung zeitgleich die Aufforderung, zusätzliche Daten einzureichen. Da sich bei den Studien für das Merck- Produkt gezeigt hatte, dass das Präparat bei Niereninsuffizienz-Patienten Probleme verursacht, forderte die FDA danach im Februar 2007 auch von Novartis weitere Studien, die untersuchen sollen, wie sich ihr Medikament bei Patienten mit Nierenproblemen auswirkt.“

Und als dann Galvus im Juni 2008 in Deutschland auf den Markt kam, war auch die Bewertung im „arznei-telegramm“ nicht gerade schmeichelhaft. Das ist zwar nicht ungewöhnlich, aber  angesichts der inzwischen üblichen Positiv-Meldungen in der Fachpresse eben lesenswert. So hieß es im „arznei-telegramm“ (2008, 39, 66 – 67) unter anderem:

„Mit mehrmonatiger Verzögerung kommt jetzt nach Sitagliptin (JANUVIA) der zweite Hemmstoff der Dipeptidylpeptidase (DPP)-4 Vildagliptin als Monopräparat (GALVUS) und als Fixkombination mit Metformin (EUCREAS) zur Behandlung des Typ-2-Diabetes in den Handel. Die Zulassung ist beschränkt auf die Kombination mit Metformin (GLUCOPHAGE, Generika), einem Sulfonylharnstoff (falls Metformin ungeeignet ist) oder einem Glitazon, wenn die jeweilige Monotherapie nicht ausreichend wirkt. Die Markteinführung verlief stockend. Die EMEA erteilte im September 2007 die Zulassung unter anderem für eine einmal tägliche Dosierung von 100 mg bei Kombination mit Metformin oder einem Glitazon. Weil in einer Analyse eine erhöhte Inzidenz hepatischer Störwirkungen errechnet wurde, ist die 100-mg-Dosis fallen gelassen worden. Zugelassen ist jetzt nur noch die ein- bis zweimal tägliche Einzeldosierung zu 50 mg. Allerdings treten auch unter zweimal täglich 50 mg Leberschädigungen auf. Bereits während des Zulassungsprozesses war Sand im Getriebe: Die Anträge auf Zulassung zur Monotherapie (bei Nichtverträglichkeit von Metformin) sowie für die Kombinationsbehandlung mit Insulin wurden aufgrund von Bedenken der europäischen Zulassungsbehörde vom Hersteller zurückgezogen.

KLINISCHE WIRKSAMKEIT: Im europäischen Bewertungsbericht1 werden acht klinische Studien berücksichtigt. Bis auf eine einjährige Untersuchung – bei der jedoch die nicht zugelassene Monotherapie geprüft wird – verlaufen alle über 24 Wochen. Die nunmehr zugelassene Indikation als „add-on“ wird in drei Studien geprüft. In ihnen sinken die HbA1c-Werte gegenüber Plazebo unter täglich 50 mg um 0,5% bis 0,8%, bei Tagesdosierungen von 100 mg um 0,7% bis 1,1%. Wie bei Sitagliptin erscheint die Wirkung von Vildagliptin im Vergleich mit anderen Antidiabetika schwächer (übliche HbA1c-Senkung unter Metformin oder Sulfonylharnstoffen 1% bis 1,5%): Der Versuch, eine Nichtunterlegenheit nachzuweisen, misslingt sowohl im Vergleich mit Metformin als auch mit Rosiglitazon. Die zulassungsrelevanten Studien sind lückenhaft publiziert (z.B. keine Beschreibung der Randomisierung). Zudem gab es offenbar technische Probleme mit den Blutzuckermessungen in sechs Phase-III-Studien, sodass wegen unzuverlässiger Messwerte Reanalysen durchgeführt und Patienten nachrekrutiert werden mussten. Wie üblich bei neuen Antidiabetika fehlen zum Zeitpunkt der Zulassung Daten zum Einfluss auf diabetische Spätkomplikationen.
SICHERHEIT: Hypoglykämien treten unter Vildagliptin bei 1,4% der Patienten auf. Schwere Hypoglykämien kommen laut Bewertungsbericht der EMEA nicht vor. Wegen potenzieller Leberschädlichkeit sind die Leberwerte regelmäßig zu kontrollieren. Harnwegsinfekte treten in einer Studie deutlich häufiger als unter Plazebo auf (3,6% versus 1,3%). Da DPP-4 eine Rolle bei der Funktion weißer Blutzellen spielt, ist dies ein Risikosignal. Wie unter Sitagliptin kommt es in Kombination mit Pioglitazon zu einer Zunahme von Ödemen (7% vs. 2,5% unter Pioglitazon allein). Dies kann auf eine Steigerung des kardiovaskulären Schädigungspotenzials des Glitazons hinweisen. Vildagliptin darf bei Herzinsuffizienz (NYHA III-IV) nicht eingenommen werden. Das Körpergewicht steigt unter täglich 100 mg Vildagliptin stärker als unter Plazebo (2,7 kg vs. 1,4 kg). Vereinzelt sind Angioödeme aufgetreten, offenbar besonders bei gleichzeitiger Einnahme eines ACE-Hemmers.

Die Bedeutung einer Zunahme von Hämangiosarkomen bei männlichen Mäusen unter hohen Dosierungen ist unklar. Bei Hunden sind unter hohen Dosierungen zudem plötzliche Todesfälle aufgrund von Herzrhythmusstörungen aufgetreten. In den klinischen Studien sind zwar keine Rhythmusstörungen auffällig geworden. Es wird jedoch eine erhöhte Inzidenz von AV-Block Grad I unter Vildagliptin beobachtet.“

Schlussfolgerung: „Die vorliegenden Daten mögen für eine Zulassung genügen, reichen aber für eine therapeutische Empfehlung wegen fehlender Langzeitdaten zu klinischer Wirksamkeit und Sicherheit nicht aus. Wir sehen keinen Stellenwert für das neue Antidiabetikum.“

Vor dem Hintergrund der Vorgeschichte und angesichts der zunehmenden Kritik an „Industrie-gesteuerter“ Forschung stellt sich schon die Frage, ob sich Novartis mit den beiden Metaanalysen aus dem eigenen Haus wirklich einen Gefallen tut – unabhängig davon, wie gut und korrekt die angestellten Wissenschaftler gearbeitet haben. Die Verantwortlichen eines Weltkonzerns sollten wissen, dass es nicht ausreicht, Gutes zu tun. Man muss auch glaubwürdig kommunizieren, dass man Gutes tut. Eigentlich schade, denn die Wissenschaftler von Novartis haben sich sicher viel Mühe gemacht.

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