Tierversuche mit Parvoviren gegen Hirntumor: Einer von vielen Ansätzen beim Glioblastom

Nach Angaben des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ) haben Wissenschaftler des Heidelberger Zentrums bei Ratten mit fortgeschrittenem Glioblastom durch eine Parvovirus-Therapie eine signifikante Lebensverlängerung erzielt. Die malignen Hirntumore hätten sich sogar vollständig zurückgebildet.  Parvoviren verursachen bei Menschen keine Krankheitssymptome, auch die behandelten Ratten zeigten keinerlei unerwünschte Nebenwirkungen. Eine klinische Phase-I-Studie zur Parvovirus-Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenen Glioblastomen ist in Zusammenarbeit mit der Neurochirurgischen Universitätsklinik Heidelberg in Vorbereitung. Die experimentelle Studie des Heidelberger Neurochirurgen Dr. Karsten Geletneky und seinen Mitarbeitern ist kürzlich in der Zeitschrift „Neuro-Oncology“ erschienen.

Wissenschaftler um Professor Dr. Jean Rommelaere und Professor Dr. Jörg Schlehofer im DKFZ prüfen bereits seit mehreren Jahren, ob sich Parvoviren zur Krebstherapie eignen. Zahlreiche verschiedene Viren sind bereits in der Onkologie erprobt worden, vor allem bei solchen Krebsarten, gegen die keine wirkungsvollen etablierten Behandlungen zur Verfügung stehen.
Die Behandlungsversuche wurden an Ratten durchgeführt, denen Hirntumorzellen implantiert worden waren. Sobald die daraus resultierenden Hirntumoren eine bestimmte Größe erreicht hatten, erhielten die Tiere die Parvoviren entweder direkt in die Geschwulst injiziert oder in die Blutbahn verabreicht. Bei den Ratten, denen die Viren direkt in den Tumor injiziert worden waren, bildete sich der Krebs bereits nach drei Tagen sichtbar zurück und verschwand bei 8 der 12 behandelten Tiere sogar vollständig. Die Nager lebten symptomfrei, unbehandelte Tiere dagegen litten spätestens drei Wochen, nachdem sie die Tumorzellen erhalten hatten, unter schweren Krankheitszeichen. Unter intravenöser Therapie bildeten sich die Tumoren bei 6 von 9 Ratten vollständig zurück, die Tiere überleben inzwischen seit über einem Jahr symptomfrei und ohne Spätfolgen.

Im Nervengewebe um den Tumor fanden die Forscher keine infektionsbedingte Schäden. Die Viren griffen nicht auf den gesamten Organismus über. Zwar ließ sich einige Tage nach der Virusübertragung Parvovirus-DNA in allen Organen nachweisen, jedoch nur vorübergehend: Die Viren hatten gesunde Zellen infiziert, diese brachten aber keine neue Virengeneration hervor. Im Tumorgewebe selbst dagegen vermehrten sich die Viren und nur hier ließ sich die Produktion von Virusproteinen nachweisen. In Ratten, die keine Tumoren trugen, vermehrten sich die Erreger nicht – offenbar ist die Anwesenheit von Krebszellen eine notwendige Voraussetzung für die Vermehrung der Parvoviren.

Die DKFZ-Forscher sind nach dem positiven Ausgang dieser Experimente überzeugt davon, dass sich Parvoviren für eine Krebstherapie eignen. Rommelaere: „Das Parvovirus H1 verursacht beim Menschen keine Krankheitssymptome. Da in der Regel keine Immunität gegen Nagerviren besteht, wird es vom menschlichen Abwehrsystem nicht sofort nach Injektion eliminiert. Parvoviren töten Tumoren aufgrund natürlicher Eigenschaften ab, so dass ihr Erbgut nicht genetisch manipuliert werden muss, wie etwa bei Herpes-, Polio- oder Adenoviren, die in anderen Studien eingesetzt wurden. Außerdem bauen sie ihr Erbgut nicht in das Genom der Wirtszelle ein, daher ist nicht zu befürchten, dass sie ‘versehentlich’ wachstumsfördernde Gene ankurbeln.“

Rommelaeres Kollege Schlehofer ergänzt zwei weitere Eigenschaften, die vor allem für die Therapie bei Glioblastomen entscheidend sein könnten: „Die Parvoviren durchdringen die Blut-Hirnschranke, so dass wir sie über die Blutbahn verabreichen können. Außerdem vermehren sie sich in den Krebszellen, was gerade beim Glioblastom mit seinem diffusen Wachstum für den Behandlungserfolg wichtig ist: So erreichen und vernichten die Viren der zweiten Generation auch solche Krebszellen, die sich bereits in einiger Entfernung vom Primärtumor abgesiedelt haben.“
Die vielversprechenden Ergebnisse am Tiermodell ermutigten die DKFZ-Forscher, gemeinsam Karsten Geletneky eine klinische Studie zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenen Glioblastomen zu planen.

Die Entwicklung der Virustherapie konnte nach Angaben des DKFZ nur mit einer Finanzierung durch die Firma Oryx (München) weitergeführt werden. Das Unternehmen verfolge das Ziel, die Entwicklung therapeutisch wirksamer Substanzen zu klinisch einsetzbaren Medikamenten in der frühen Phase finanziell zu fördern. Viele der erforderlichen toxikologischen Daten haben die Forscher bereits erhoben und bei der Zulassungsbehörde eingereicht, so dass sie davon ausgehen, bereits Ende des Jahres erste Patienten in die Studie aufnehmen zu können. Das DKFZ und Oryx unterzeichneten darüber hinaus vor kurzem eine weitere Vereinbarung: Oryx wird sich auch bei der Entwicklung einer Parvovirus-Therapie gegen Bauchspeicheldrüsenkrebs engagieren.

Der Ansatz der Heidelberger Wissenschaftler ist allerdings nur einer von vielen Ansätzen beim Glioblastom. Diese Hirntumore sind zellulär und molekularbiologisch so vielfältig und unterschiedlich, dass gerade bei diesem Tumor schon viele Therapieansätze fehlgeschlagen sind. Die Prognose der Patienten ist heute kaum besser als vor 30 Jahren. Als viel versprechend gelten derzeit vor allem individualisierte Therapien – aber immer nur in Kombination mit anderen Verfahren.

Eine Erkenntnis, die von Relevanz sein könnte, haben zum Beispiel kürzlich Bonner Forscher um Professor Dr. Björn Scheffler gewonnen. Sie konnten nachweisen, dass wandernde Glioblastomzellen sich stark von den Zellen aus dem Tumorzentrum unterscheiden: „Sie sind beweglicher, bilden andere Rezeptoren, reagieren anders auf Bestrahlung oder chemotherapeutische Substanzen“, sagt Schefflers Kollege Dr. Martin Glas. Dies könnte auch erklären, warum Bestrahlung oder Chemotherapie den vergessenen Zellen“ so wenig anhaben können. Die Ergebnisse könnten helfen, gezielte Therapien gegen die verbleibenden Krebszellen zu entwickeln.

Einen möglichen Ansatz für eine zielgerichtete Therapie haben erst andere Wissenschaftler des DKFZ gefunden. Maligne Hirntumoren entstehen nämlich direkt aus Hirn-Stammzellen, haben sie nachgewiesen. Schlüsselmolekül dabei ist das Protein Tlx. Dieses Eiweiss sorgt dafür, dass aus Gewebe-Stammzellen neue Nervenzellen entstehen. Stammzellen mit vermehrter Tlx-Produktion regen wiederum die Gefäßneubildung an. Dies ermöglicht es den Zellen, in weit entfernte Bereiche des Gehirns zu wandern. Und: Zu viel Tlx fördert bei Mäusen die Bildung bösartiger Hirntumoren aus Hirn-Stammzellen. Auch bei Menschen mit Glioblastom spielt Tlx eine Rolle.
Ein weiterer innovativer Therapieansatz – die Kombination von Chemotherapie mit einer Schwerionenbestrahlung – erforschen seit einiger Zeit Heidelberger Wissenschaftler um Dr. Stephanie Combs von der Klinik für Radioonkologie und Strahlentherapie der Universität. Von allen zurzeit erprobten innovativen Konzepten räumten sie den Impfungen die besten Chancen auf eine baldige Verbreitung ein, sagten kürzlich der Neurologe Professor Michael Weller(Universität Zürich) und der Onmkologe Professor Adrian Ochsenbein (Inselspital Bern) der „Neuen Zürcher Zeitung“.
Bei einem anderen Therapieansatz sollen die Tumorzellen nicht durch aktivierte Immunzellen, sondern durch spezielle Moleküle vernichtet werden. Dabei handelt es sich um so genannte Antisense-Moleküle, die direkt in den Tumor injiziert werden. Ein solches Antisense-Molekül ist zum Beispiel Trabedersen. Das Molekül hemmt die Synthese des Proteins TGF-ß2. Dieses Eiweiss wird von hochgradigen Gliomen in großen Mengen produziert und scheint gleich an mehreren tumorfördernden Prozessen wie Proliferation, Migration und Angiogenese beteiligt zu sein. Außerdem: Tumorzellen, die sich mit einem „TGF-ß2-Schutzschild“ umgeben, werden vom Immunsystem nicht mehr erkannt und bekämpft. Das Antisense-Oligonukleotid bindet nun spezifisch an die mRNA von TGF-ß2 und hemmt so dessen Synthese. Eine kontrollierte Phase-III-Studie soll jetzt erste positive klinische Daten bestätigen.

Fazit: Es gibt viele innovative Ansätze beim Glioblastom. Aber Standardtherapie ist im Moment immer noch die Kombination von Operation, Bestrahlung und Chemotherapie. Und das wird aller Wahrscheinlichkeit auch noch lange so bleiben.

Ein Kommentar

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Eine Antwort zu “Tierversuche mit Parvoviren gegen Hirntumor: Einer von vielen Ansätzen beim Glioblastom

  1. Ute Beheim

    Die Standardtherapie bei Gehirntumoren wird auch deshalb gemacht, weil so viele Ärzte sich nicht auf eine neuartige Therapie einlassen wollen, können oder dürfen!? Warum wird der Fortschritt in der Krebstherapie so aufgehalten?
    Liegt es an den Kosten? Sind die Krankenkassen nicht bereit die neuen Therapien zu bezahlen?
    Was kann man tun um die Forschung zu beschleunigen?

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