Neue Optionen gegen Vorhofflimmern und Schlaganfall

Jedes Jahr erleiden Tausende von Patienten mit Vorhofflimmern schwere Schlaganfälle. Ein von medizinischen Gesellschaften und Patientenvereinigungen veröffentlichter Bericht hat daher vor wenigen Monaten die politisch Verantwortlichen aufgerufen, unverzüglich Maßnahmen einzuleiten. Eine positive Nachricht gibt es zum Glück schon: In die Arzneimitteltherapie gegen Vorhofflimmern ist viel Bewegung geraten. Neue Substanzen sind bereits auf dem Markt, weitere „stehen vor der Tür“.

Koordiniertes Handeln ist dringend erforderlich, um zu verhindern, dass jedes Jahr zahlreiche Patienten mit Vorhofflimmern unnötigerweise einen Schlaganfall mit schwerwiegenden Folgen erleiden. Davon ist Professor Dr. Paulus Kirchhof, Kardiologe am Universitätsklinikum Münster, überzeugt. Zusammen mit Ärzten, Wissenschaftlern und Politikern aus mehreren europäischen Ländern ist er an der Initiative „Action for Stroke Prevention (ASP) = Aktion zur Schlaganfallvorbeugung“ beteiligt. Die Expertengruppe stellt Ende letzten Jahres  im Europäischen Parlament einen umfassenden Bericht mit Handlungsempfehlungen vor, um die europäischen Gesundheitspolitiker aufzurufen, Maßnahmen zur Prävention von Schlaganfällen bei Vorhofflimmern einzuleiten.

Die Initiative wird unterstützt von 17 führenden europäischen und nationalen Ärzte- und Patientenorganisationen, zum Beispiel der European Heart Rhythm Association (EHRA), der World Stroke Organization (WSO), der European Primary Care Cardiovascular Society, der European Working Group on Thrombosis, dem International Council of Nurses, der Atrial Fibrillation Association (AFA) und von Anticoagulation Europe. Auch das deutsche, vom Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) geförderte Kompetenznetz Vorhofflimmern (AFNET) zählt zu den Unterstützern.

Vorhofflimmern ist die häufigste Herzrhythmusstörung. In Europa sind mehr als sechs Millionen vorwiegend ältere Menschen betroffen, allein in Deutschland rund eine Million. Vorhofflimmern geht mit einem erhöhten Schlaganfallrisiko einher. 15 bis 20 Prozent aller Schlaganfälle werden durch Vorhofflimmern verursacht, wobei diese Schlaganfälle meist besonders schwer sind. Oft enden sie tödlich oder führen zu einer lebenslangen körperlichen und geistigen Behinderung, die nicht nur den Patienten selbst beeinträchtigt, sondern auch dessen Familie und das Gesundheitssystem. Der durch Schlaganfälle bedingte wirtschaftliche Schaden in Europa wird auf 38 Milliarden Euro jährlich geschätzt.

Experten fürchten „Schlaganfall-Epidemie“

Aufgrund der immer älter werdenden Bevölkerung wächst zudem die Zahl der Vorhofflimmer-Patienten und damit auch die Zahl der Schlaganfälle. Epidemiologen rechnen damit, dass es im Jahr 2050 rund 2,5 mal so viele Patienten mit Vorhofflimmern geben wird wie heute. Die Expertengruppe „Aktion zur Schlaganfallvorbeugung“ warnt deshalb in ihrem Bericht „How can we avoid a stroke crisis?“ vor einer regelrechten Schlaganfall-Epidemie, wenn nichts unternommen wird. Viele dieser Schlaganfälle wären vermeidbar, wenn Vorhofflimmern früher entdeckt und besser behandelt würden. Aber die häufig zu späte Diagnose, schlechte Versorgung der Vorhofflimmer-Patienten, fehlende Antikoagulation sowie Nebenwirkungen der üblichen Behandlungen führen zu einer unnötigen schweren Belastung der Betroffenen, ihrer Familien und des Gesundheitswesens. Die Expertengruppe schlägt in ihrem Bericht deshalb mehrere Maßnahmen vor, die helfen sollen, die Zahl der Schlaganfälle zu senken: Patienten sollen besser aufgeklärt werden. Vorhofflimmern muss früher diagnostiziert, das Schlaganfallrisiko genauer beurteilt werden. Neue Ansätze zur Vorbeugung sind nötig. Der Erfahrungsaustausch zwischen den europäischen Staaten sollte erleichtert werden. Außerdem gilt es, neue Strategien zu entwickeln, die zu einer besseren Einhaltung der Leitlinien führen.

Die Initiatoren der „Aktion zur Schlaganfallvorbeugung“ versprechen sich von ihrem Bericht, dass  das Problem der rechtzeitigen Erkennung und umfassenden Behandlung von Vorhofflimmern europaweit stärker wahrgenommen wird. „Wenn es uns gelingt, dass Vorhofflimmern in Zukunft früher erkannt wird, dann könnten wir die schwerwiegenden Folgen besser verhindern. Hilfreich wären zum Beispiel Vorsorgeuntersuchungen“, erläutert Kirchhof.

Dronedaron: signifikante Reduktion der Schlaganfallrate

Es gibt allerdings schon Positives zum Thema Vorhofflimmern zu melden: Die medikamentösen Optionen haben sich erweitert, in die Pharmakotherapie gegen die Herzrhythmusstörung ist Bewegung geraten. Seit Januar ist in Deutschland zum Beispiel  das Antiarrhythmikum Dronedaron (Multaq®) auf dem Markt. Angezeigt ist es bei erwachsenen, klinisch stabilen Patienten mit nicht permanentem Vorhofflimmern – ob aktuell bestehend oder in der Vorgeschichte. Damit wird das Wiederauftreten von Vorhofflimmern verhindert oder die ventrikuläre Herzfrequenz gesenkt. In einer Zulassungsstudie (ATHENA) reduzierte es das Risiko kardiovaskulär bedingter Klinikaufenthalte oder Tod jeglicher Ursache im Vergleich zu Placebo zusätzlich zur Standardtherapie signifikant um 24 Prozent (Inzidenz: 31,9 versus 39,4 Prozent). Die Rate aller Krankenhauseinweisungen aus kardiovaskulären Gründen wurde signifikant um 26 Prozent verringert. Ein signifikanter Unterschied bestand auch bei kardiovaskulär bedingten Todesfällen, deren Zahl um 29 Prozent gesenkt wurde. Da es für die Annahme, dass ein Antiarrhythmikum Schlaganfälle verhindert, zum Zeitpunkt der Studienplanung keine Anhaltspunkte ga, war der Schlaganfall kein spezifizierter Studienendpunkt. Nach einer Post-hoc-Analyse der ATHENA-Studie senkt Dronedaron allerdings auch die Häufigkeit von Schlaganfällen – und zwar um signifikante 34 Prozent (1,8 versus 1,2 Prozent). Diese Reduktion wurde sogar bei unter anderem mit Antithrombotika gut behandelten Patienten erreicht.

Kein Konsens zum Stellenwert

Unter Kardiologen gibt es allerdings keinen Konsens über den Stellenwert des neuen Antiarrhythmikums von Sanofi-Aventis. Einigkeit besteht zwar darüber, dass Multaq nicht so effektiv ist wie Amiodaron, aber sicherer bei Patienten mit niedrigem und mittleren Risiko. Amiodaron ist außerdem bei weitem nicht so gut untersucht wie Dronedaron. Konsens gibt es auch dazu, dass das neue Antiarrhythmikum nicht bei Hochrisiko-Patienten eingesetzt werden sollte. Aber dennoch plädiert die eine Seite um Dr. Sanjay Kaul (Los Angeles) für ein eher „konservatives“ Vorgehen und empfiehlt Multaq® als Zweit- oder Drittlinien-Therapie. Die Datenlage ist nach Ansicht von Erstautor Dr. David Singh (Los Angeles) und seinen Kollegen nicht ausreichend, um eine Therapie mit Multaq® zu beginnen (Erstlinientherapie). Vor allem die Datenqualität der zentralen Zulassungsgsstudie „Athena“ wecke, bedingt durch methodische Mängel etwa, Zweifel. Weitere Studien, und zwar Langzeit-Studien im Vergleich zu Amiodaron, seien daher erforderlich. Die dänischen Kardiologen Christian Torp-Pedersen, Ole Dyg Pedersen und Lars Køber plädieren dagegen für ein mehr „liberales“ Vorgehen und argumentieren unter anderem un zu Recht mit den im Vergleich zu anderen Antiarrhythmika umfangreichen Sicherheitsdaten zu dem Antiarrhytmikum von Sanofi-Aventis.

Paradigmenwechsel in der gerinnungshemmenden Therapie

Von einem Paradigmenwechsel in der gerinnungshemmenden Therapie wurde gesprochen, als 2009 beim Europäischen Kardiologen-Kongress in Barcelona die RE-LY-Studie mit Dabigatran versus Warfarin vorgestellt wurde. An der RE-LY-Studie hatten über 18 000 Patienten mit Vorhofflimmern teilgenommen. Ergebnis: Dabigatran (Pradaxa®) ist in beiden Dosierungen (110 und 150 mg zweimal täglich) in der Prävention von Schlaganfällen und systemischen Embolien – dem primären Studienendpunkt –  dem Goldstandard Warfarin eindeutig überlegen, ohne dass dies mit einer höheren Rate an hämorrhagischen Schlaganfällen bezahlt wird. Unter 150 Milligramm Dagabatrin (zweimal täglich) betrug die jährliche Rate von Schlaganfällen und systemischen Embolien 1, 11 Prozent, unter Warfarin 1,69 Prozent. Schwere Blutungen traten unter dem neuen Gerinnungshemmer bei 3,11 Prozent (jährliche Blutungsrate) der Patienten auf, unter dem Klassiker Warfarin bei 3,36 Prozent. Hinweise auf lebertoxische Wirkungen unter Dabigatran gab es nicht. Allerdings traten unerklärlicherweise etwas mehr Herzinfarkte unter dem Gerinnungshemmer von Boehringer-Ingelheim auf.

Neue Gerinnungshemmer „ante portas“

Mindestens vier weitere neue Gerinnungshemmer werden derzeit in Mega-Studien mit dem Ziel untersucht, den klassischen Antikoagulanzien den Rang streitig zu machen.

Derzeit geprüft wird zum Beispiel in der ROCKET-AF-Studie der direkte Faktor-Xa-Hemmer Rivaroxaban (Xarelto®, 20 mg einmal täglich). In dieser Studie soll der Gerinnungshemmer von Bayer seine „Nicht-Unterlegenheit“ in der Prävention von Schlaganfällen und systemischen Thromboembolien im Vergleich zu Warfarin belegen. Bis zum Juni 2009 wurden für diese Studie insgesamt 14 269 Patienten mit Vorhofflimmern und erhöhtem Schlaganfallrisiko rekrutiert.

Wie Rivaroxaban ist auch Apixaban (Pfizer) ein oral applizierbarer direkter Faktor-Xa-Hemmer. Apixaban wird derzeit in der ARISTOTLE-Studie in seiner präventiven Wirkung auf Schlaganfälle und systemische Embolien mit Warfarin verglichen. Die Studie ist so angelegt, dass sowohl die „Nicht-Unterlegenheit“ als auch die Überlegenheit des Faktor-Xa-Hemmers nachgewiesen werden kann.

Mit Edoxaban (Daiichi Sankyo) befindet sich in der Studie ENGAGE AF-TIMI 48 ein weiterer Faktor-Xa-Hemmer in der klinischen Phase-III-Prüfung. In dieser Studie werden zwei unterschiedliche Edoxaban-Dosierungen bei Patienten mit Vorhofflimmern mit Warfarin verglichen. Weltweit sollen rund 16 500 Patienten für die Teilnahme rekrutiert werden.

Ein weiterer Kandidat ist der indirekte Faktor-Xa-Hemmer Idraparinux (Sanofi-Aventis). In der Studie BOREALIS-AF, an der knapp 10 000 Patienten beteiligt sind, wird dieser Gerinnungshemmer derzeit in chemisch modifizierter Form – als biotinyliertes Idraparinux – geprüft. Der Wirkstoff ist an Biotin gekoppelt, an das bei Bedarf ein Antidot andocken kann, wodurch die Therapie sicherer werden soll.

Vernakalant: Konkurrenz für Multaq und Co.

Und erst vor wenigen Wochen wurden Daten zu Vernakalant in den USA präsentiert. Ergebnis: Das neue Antiarrhythmikum schnitt in einer Phase-III-Studie deutlich besser als Amiodaron. In der Multizenterstudie AVRO erreichten knapp 52 Prozent von 116 Patienten mit Vernakalant iv. innerhalb von 90 Minuten einen Sinusrhythmus. In der Amiodaron-Gruppe waren es nur 5,2 Prozent von 116. Im Median dauerte es unter Vernakalant (Brinavess™) elf Minuten bis zur Konvertierung. Nach 90 Minuten waren 53 Prozent der Vernakalant-Patienten symptomfrei, aber nur 33 Prozent der Vergleichsgruppe. Auch beim sekundären Endpunkt Lebensqualität erwies sich der neue Wirkstoff von MSD und Cardiome Pharma als überlegen.

Die Daten zur Wirkung und und auch zur Verträglichkeit seien ermutigend, sagte Dr. John Camm aus London, Leiter der Studie, die beim Jahrestreffen der US-Herz-Rhythmus-Gesellschaft in Denver vorgestellt wurde.

In AVRO erhielten 116 Patienten Brinavess™ in einer Dosierung von zunächst drei, dann zwei Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht. Die Dosierung von Amiodaron betrug 5 mg/kg über 60 Minuten, gefolgt von 50 mg (60 Minuten) bis zur Konvertierung. Das neue Antiarrhythmikum gibt es zur intravenösen und zur oralen Therapie. Die intravenöse Formulierung wird derzeit von der EMEA geprüft, die orale ist noch in der Phase-II der klinischen Prüfung.

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