Prasugrel-Vorbericht des IQWiG: Ja, aber…

Das IQWiG hat heute seinen Vorbericht zu Prasugrel plus ASS beim Akuten Koronarsyndrom veröffentlicht. Danach gebe es für bestimmte Patientengruppen Hinweise auf einen Zusatznutzen, aber auch auf einen im Vergleich zu Clopidogrel höheren Schaden-  insbesondere durch häufigere Blutungen, heißt es in einer Mitteilung des Kölner Instituts.

Prasugrel ist seit 2009 unter dem Handelsnamen Efient in Deutschland auf dem Markt. Da Prasugrel anders in die Blutgerinnung eingreift als ASS, geht man davon aus, dass sich die Arzneistoffe ergänzen und die hemmende Wirkung auf die Gerinnselbildung insgesamt steigt. Von Clopidogrel unterscheidet sich Prasugrel vor allem durch einen schnelleren Wirkeintritt.

Zugelassen ist Prasugrel in Deutschland ausschließlich in Kombination mit ASS für Patienten mit einem Akuten Koronarsyndrom (AKS). Im Unterschied zu Prasugrel ist Clopidogrel bei Patienten, die einen Herzinfarkt mit ST-Streckenhebung (STEMI) erlitten haben, und die deshalb eine PCI bekommen, nicht zugelassen. Dennoch werde, so das Institut,  Clopidogrel in der Praxis häufig auch bei diesen Patienten eingesetzt. Ob sie davon einen Nutzen haben, wurde laut IQWiG in Studien bislang jedoch noch nicht ausreichend untersucht. Den Anforderungen des G-BA gemäß, sollte die Nutzenbewertung von Prasugrel innerhalb des in Deutschland gültigen Zulassungsstatus erfolgen. Dementsprechend hat das IQWiG Prasugrel für Patienten mit einem „schweren“ Herzinfarkt (STEMI) lediglich mit der ASS-Monotherapie, nicht jedoch mit Clopidogrel plus ASS verglichen.

In die Bewertung einbezogen haben die IQWiG-Wissenschaftler zwei Studien: In einer Langzeitstudie (TRITON) wurden die Patienten zwischen 6 und 15 Monate beobachtet, in einer Kurzzeitstudie (JUMBO) waren es bis zu 35 Tage. Bei TRITON und JUMBO handelt es sich um randomisierte kontrollierte Studien, die jeweils die Kombinationsbehandlungen von Prasugrel und Clopidogrel plus ASS verglichen.

In beiden Studien wurden größere Gruppen von Teilnehmern anders behandelt, als es die Zulassung für Prasugrel und Clopidogrel in Deutschland vorsieht. Verwenden konnte das IQWiG deshalb nur die Ergebnisse zu den Untergruppen von Teilnehmern, die gemäß der Zulassung behandelt wurden. Die Aussagen des IQWiG stützen sich dabei primär auf die TRITON-Studie, da hier mit mehreren Tausend Patienten wesentlich mehr Patienten als in der kleineren JUMBO-Studie zulassungskonform behandelt wurden (weniger als 200 Patienten). Studien zum Vergleich von Prasugrel plus ASS mit einer ASS-Monotherapie lagen nicht vor, weshalb der Vorbericht hier keine Aussagen über Vor- und Nachteile von Prasugrel treffen kann.

Für Patienten mit einem „leichten“ Herzinfarkt oder einer instabilen Angina Pectoris fanden die Wissenschaftler Hinweise auf einen möglichen Vorteil von Prasugrel plus ASS gegenüber Clopidogrel plus ASS: In der TRITON-Studie erlitten Patienten unter Prasugrel seltener (erneute) Herzinfarkte oder Schlaganfälle oder benötigten seltener eine erneute Ballonbehandlung zur Erweiterung der Herzgefäße.

Allerdings gelten diese Hinweise nach Angaben des IQWiG zum Teil nur mit Einschränkungen. Beispielsweise erhielten die Studienteilnehmer die Medikamente erst relativ spät, nämlich frühestens vor oder während der PCI. Da die Wirkung von Prasugrel generell schneller eintritt, wurde Clopidogrel durch die Studienanordnung in diesem Punkt systematisch benachteiligt. Was die Verhinderung eines Schlaganfalls betrifft, gilt der Hinweis auf einen Zusatznutzen von Prasugrel zudem nur für bestimmte Patienten: Denn solche Hinweise fanden die IQWiG-Wissenschaftler in den Studien nur für Patienten ohne Gefäßvorerkrankungen. In den Studien gab es zudem mehrere Hinweise auf einen höheren Schaden: So traten schwerwiegende Blutungen unter Prasugrel plus ASS häufiger auf als unter Clopidogrel plus ASS.  Auch Neoplasien (bösartige und gutartige) traten unter Prasugrel häufiger auf. Aufgrund der Studienanlage der TRITON-Studie gilt dieser Hinweis auf einen höheren Schaden jedoch nur eingeschränkt. Schließlich seien mehrere Fragen zu Nutzen und Schaden von Prasugrel unbeantwortet geblieben, weil der Hersteller und Studiensponsor Eli Lilly dem IQWiG angeblich nicht alle nötigen Informationen zu Studien zur Verfügung gestellt habe, heißt es in der Mitteilung.

Für den Prasugrel-Hersteller ist dies die zweite wenig positive Botschaft innerhalb weniger Tage: Ende vergangener Woche haben Eli Lilly und Daiichi Sankyo bekannt gegeben, dass sie die TRIGGER-PCI-Studie gestoppt haben, in der Prasugrel und Clopidogrel bei Patienten mit stabiler KHK nach Stent-Implantation verglichen wurden. Der Grund war nach Angaben der Unternehmen, dass die absolute Zahl der Patienten, die den primären Endpunkt bislang erreicht haben, zu gering ist, um einen signifikanten Unterschied zwischen den Plättchenhemmern erkennen zu können.

Zur Erinnerung: Prasugrel und die Zulassungsstudie TRITON-TIMI-38  stehen seit langen schon in der Kritik. An dieser Studie nahmen 13608 Patienten mit akutem Koronarsyndrom teil. Sie erhielten entweder Prasugrel oder Clopidogrel. Primärer Endpunkt war die Kombination aus Herzinfarkt, Schlaganfall und kardiovaskulär bedingtem Tod. Zu den Herzinfarkten wurden auch die häufig klinisch stummen Infarkte gerechnet, deren Diagnose hauptsächlich auf einem  Anstieg des Nekroseenzyms CK-MB beruht.

Im Studienverlauf kam es unter Clopidogrel bei 12,1 Prozent und unter Prasugrel bei 9,9 Prozent zu einem primären Endpunktereignis, was einer  relativen Risikoreduktion um 19 Prozent entspricht. Entscheidend dafür war die stärkere Reduktion von Myokardinfarkten durch Prasugrel (9,5 versus 7,3 Prozent). Unter Prasugrel gab es allerdings mehr schwerwiegende Blutungen  (2,4 versus 1,8 Prozent), eingeschlossen lebensbedrohliche (1,4 versus 0,9 Prozent) und tödliche Blutungen (0,4 versus 0,1 Prozent).

Viele Myokardinfarkte in der Clopidogrel-Gruppe waren allerdings stumme bzw. enzymatische Infarkte, so dass Kritiker den Teilendpunkt Herzinfarkt für weniger relevant einschätzen. Der Endpunkt Herzinfarkt sei mit einem großen Fragezeichen zu versehen, meinten Kritiker. Nach Ansicht des Prasugrel-Kritikers Professor Sanjay Kaul etwa wurden die Vorteile des neuen Gerinnungshemmers in „TRITON“ überschätzt, die Risiken dagegen unterschätzt.

 

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