Trotz Kritik: FDA lässt oralen Gerinnungshemmer von Bayer zu

Vor wenigen Tagen hat die FDA  den oralen Gerinnungshemmer Xarelto zur Schlaganfall-Prävention bei Vorhofflimmern zugelassen. Die Zulassung basiert hauptsächlich auf den Ergebnissen der Phase-3-Studie „ROCKET AF“, die 2010 auf dem Kongress der „American Heart Association“ präsentiert wurde und Anfang September 2011 in der Print-Ausgabe des „New England Journal of Medicine“ erschienen ist. Hauptergebnis der Multizenter-Studie: Rivaroxaban, ein Faktor-Xa-Hemmer, ist bei Patienten mit nicht klappen-bedingtem Vorhofflimmern dem Klassiker Warfarin nicht unterlegen.  An der Studie nahmen über 14 000 Patienten mit Vorhofflimmern teil. Die Auswertung ergab beim primären Endpunkt „Schlaganfall oder Embolie“, dass Rivaroxaban mindestens so gut ist wie Warfarin. Ob der Faktor-Xa-Hemmer allerdings wirksamer ist als Warfarin, bleibt unklar. Blutungen – schwere und leichte – waren unter Rivaroxaban und Warfarin mit jeweils knapp 15 Prozent gleich häufig. Etwas besser schnitt der orale Gerinnungshemmer bei den intrakraniellen Blutungen (0,5 versus 0,7 Prozent) ab, ebenso bei den tödlichen Blutungen (0,2 versus 0,5 Prozent). Allerdings gab es unter Xarelto etwas mehr gastrointestinale Blutungen. Xarelto muss nur einmal täglich verabreicht werden und erfordert wie andere orale Gerinnungshemmer keine Kontrollen des Gerinnungs-Status. Vor allem aber kann die Dosis der Nierenfunktion angepasst werden. Laut Fachinformationen sollten bei einer Kreatinin-Clearance von über 50 ml/min täglich 20 mg eingenommen werden, bei Werten zwischen 15 und 50 ml/min dagegen nur 15 mg.

Erwartungsgemäß ging die Entscheidung der FDA nicht „reibungslos“ über die Bühne. Ein Hauptargument der Kritiker ist, dass in der Zulassungsstudie die Einstellung der Patienten mit Warfarin nicht optimal gewesen sei, Rivaroxaban also begünstigt worden sei. Nur knapp 58 Prozent habe die Zeit (die TTR) betragen, in der sich die Warfarin-Patienten innerhalb der angestrebten INR befanden, in den Studien mit den Konkurrenz-Präparaten wie Apixaban und Dabigatran dagegen habe dieser Wert klar über 60 Prozent gelegen. Ein weiteres Argument der Kritiker betraf das Problem, dass in „ROCKET“ die Schlaganfall-Rate nach Wechsel von Xarelto auf einen anderen Gerinnungshemmer zugenommen hatte. Möglicher Grund hierfür sei die geringe Halbwertszeit des Faktor-Xa-Hemmers. Ein Mitglied des FDA-Gremiums soll sich dafür ausgesprochen haben, Xarelto nur dann zu verwenden, wenn alle anderen Optionen zur Gerinnungshemmung „versagt“ haben. Vor wenigen Wochen hat außerdem „Public Citizen“, die 1971 von Ralph Nader gegründete „Stimme des Volkes“, die FDA aufgefordert, Xarelto nicht zuzulassen, da einige Fragen noch unbeantwortete seien.

Zur Erinnerung: Ende September hat das Beratungs-Komitee der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) empfohlen, Xarelto in den Dosierungen „15 und 20 Milligramm“ für die Schlaganfall-Prävention bei Vorhofflimmern und die Thrombose-Prävention nach Implantation einer Hüft- und Knie-Prothese zuzulassen. Für die Indikation Thrombose- und Embolie-Vorbeugung ist in Europa bereits die 10-Milligramm-Dosis zugelassen. Bayer erwartet die Entscheidung der EMA noch in diesem Jahr.

PS. Eine Diskussion um die Qualität der Warfarin-Einstellung gibt es übrigens nicht allein bei der Rivaroxaban-Studie. Kritik gibt es auch am Konkurrenten Apixaban und der kürzlich publizierten „ARISTOTLE“-Studie („CardioExchange“). Die Studie im „NEJM“ hätte gar nicht veröffentlicht werden dürfen, soll Dr. Arnold Relman, emeritierter Harvard-Professor und ehemaliger Herausgeber des „New England Journal of Medicine“, bei einer Veranstaltung der Universität gesagt haben. Ein Grund: Die Autoren seien in der Diskussion nicht auf das „Problem“ eingegangen, dass die Warfarin-Einstellung mit einer TTR von 65 Prozent nicht optimal gewesen sei; auch in dieser Studie sei das neue Präparat begünstigt worden. Möglicher Hintergrund laut Relman: Mehrere Autoren der vom Hersteller finanzierten Studie waren bzw. sind Angestellte des Unternehmens Pfizer. Eine TTR von 65 Prozent sollte jedoch nicht kritisiert, sondern gelobt werden, meinte hingegen der US-Kardiologe Dr. Edward J. Schloss (Cincinnati in Ohio) in einem KommentarEine TTR von 65 Prozent sei ein sehr guter Wert und wahrscheinlich besser als das, was außerhalb klinischer Studien erreicht werde, so Schloss.  Außerdem sollte nicht vergessen werden, wie problematisch die Warfarin-Therapie sei und welche Folge-Kosten sie verursache.

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