Pradaxa vor dem Aus?

Im Zusammenhang mit dem oralen Gerinnungshemmer Pradaxa gibt es laut einer aktuellen „Spiegel-Meldung“ noch mehr Todesfälle als bislang veröffentlicht. Weltweit seien der Firma Boehringer Ingelheim bis Anfang November 256 Todesfälle gemeldet worden, rund fünfmal mehr als bisher bekannt. Dies habe, so der „Spiegel“, eine Nachfrage bei der europäischen Arzneimittelbehörde European Medicines Agency ergeben. 21 der Todesfälle seien in Europa aufgetreten, vier davon in Deutschland. Ob Dabigatran tatsächlich ursächlich für den Tod der Menschen sei, ist laut dem Nachrichtenmagazin zwar noch nicht geklärt; möglicherweise jedoch habe das Mittel die Gerinnung so stark gehemmt, dass es zu den inneren Blutungen kam, an denen die gemeldeten Patienten gestorben seien, heißt es. Was aus dem Beitrag nicht hervorgeht, ob die Komplikationen auch bei korrekter Anwendung des Gerinnungshemmers aufgetreten sind oder nur bei Patienten, denen ev. Dabigatran gar nicht hätte gegeben werden dürfen – und wenn doch nur in geringerer Dosis etwa. 

Dass auch bei Pradaxa nicht „alles Gold ist, was „glänzt“, ist bekannt – und eigentlich nicht ungewöhnlich. So haben zum Beispiel  im November 2010 die Autoren der RE-LY-Studie in einem Brief im „New England Journal of Medicine“ die Ergebnisse eine Re-Analyse der Studiendaten zu Pradaxa veröffentlicht,  um die die FDA vor der Zulassung gebeten hatte. Dieser Brief lieferte neue Daten und Details zu Komplikationen unter Pradaxa, die in der ersten Publikation der RE-LY-Studie letztes Jahr noch nicht enthalten waren.“ Nach den damaligen Angaben der Studienleiter ändern die neuen Daten nichts an den wesentlichen Ergebnissen. Gleichwohl dämpfte das erhöhte Herzinfarkt-Risiko unter Dabigatran die Euphorie über die Studienergebnisse. Nach Angaben der RE-LY-Autoren forderte die FDA eine erneute Analyse der Sicherheitsdaten, weil sie befürchtete, dass zu niedrige Komplikationsraten angegeben worden seien. Die eingereichten neuen Daten, etwa zu Herzinfarkten und Blutungen, wurden selbstverständlich bei der Entscheidung zur Zulassung von Dabigatran berücksichtigt.  Am insgesamt positiven Ergebnis haben sie offensichtlich nichts geändert. Keine Änderung gab es auch beim Parameter „schwere Blutungen“: der Unterschied blieb nicht-signifikant. Beim Parameter Herzinfarkt ergab die Re-Analyse übrigens Positives für Pradaxa: Aus dem primär signifikant erhöhten Infarktrisiko (plus 38 Prozent) wurde ein statistisch nicht-signifikant erhöhtes Risiko (plus 27 Prozent).

Das Thema Sicherheit von Dabigatran ist jedoch nicht allein auf Herzinfarkte und Blutungen beschränkt. Bei den veröffentlichen RE-LY-Daten fehlten leider Angaben zur Gesamtrate schwerer Komplikationen, kritisierte damals zum Beispiel der klinische Pharmakologe Dr. Aaron Tejani, Wissenschaftler an der Universität von  „British Columbia“ in Vancouver. Der Pharmakologe und seine Kollegen hatten ihre Bedenken zur Sicherheit von Pradaxa 2010 auch im „Canadian Journal of Hospital Pharmacy“ veröffentlicht. Die RE-LY-Autoren hätten die Fragen nach den gesamten Komplikationen unter Pradaxa jedoch nur unzureichend beantwortet. Auch eine Anfrage beim Hersteller habe, so Tejani, nicht weitergeholfen. Er hätte die Daten nur unter Auflagen erhalten, die es unmöglich gemacht hätten, die Daten bekannt zu machen. Verstärkt wurden die Bedenken von Tejani zudem dadurch,  dass nach seiner Einschätzung der Bewertungsprozess von Pradaxa bei der  FDA fehleranfällig gewesen sei, etwa durch eine unzureichende Verblindung. Bedenklich seien auch die finanziellen Beziehungen von Autoren der RE-LY-Studie zum Hersteller. Tejani: „Es gibt genügend Gründe, sich die Sicherheitsdaten von Dabigatran genauer anzuschauen.“ Nur ein Problem sei die unter Pradaxa erhöhte Rate an gastrointestinalen Blutungen:  Unter der 150-Milligramm-Dosis ist nach den aktuellen Daten die Rate schwerer gastrointestinaler Blutungen um 47 Prozent erhöht, die Rate lebensbedrohlicher gastrointestinaler Blutungen sogar um 62 Prozent.

Boehringer Ingelheim selbst hat bereits am 3. November auf die vermehrten Meldungen zu Komplikationen hingewiesen. In einer Stellungnahme  betont das Unternehmen unter anderem, dass es es bei einem so wirksamen Medikament wie Pradaxa natürlich auf die korrekte Handhabung ankomme.  Außerdem: „Die bisher von Ärzten gemeldeten Blutungen, darunter auch tödliche Blutungen, sind im Verhältnis geringer als jene, die in der Zulassungsstudie (RELY) mit 18.000 Patienten erhoben wurden. Aus dieser Studie wissen wir, dass tödliche Blutungen ungefähr bei 0,33% der Patienten aufgetreten sind, die für ein Jahr mit einem Vitamin-K-Hemmer behandelt wurden. Bei mit Pradaxa (150mg 2x täglich) behandelten Patienten war dies bei 0,23% der Fall; bei Pradaxa in der niedrigeren Dosierung (110mg 2x täglich) lag die Rate bei 0,19% pro Behandlungsjahr. Bezogen auf tödliche Blutungen hat Pradaxa in der Dosis 150 mg 2x täglich ein vergleichbares und in der Dosis 110 mg 2x täglich sogar ein günstigeres Sicherheitsprofil wie Vitamin-K-Hemmer, die bisherige Standardmedikation. Das Risiko für eine Blutung steigt mit zunehmendem Alter oder wenn bei einem Patienten mehrere Risikofaktoren für Blutungen vorliegen (zum Beispiel eine eingeschränkte Nierenfunktion, frühere Blutungen oder Begleitbehandlungen mit anderen blutverdünnenden Medikamenten). Um das Risiko weiter zu minimieren, sollen Ärzte die Nierenfunktion von Patienten überprüfen. Boehringer Ingelheim hat das Thema mit Gesundheitsbehörden diskutiert und ist weiterhin überzeugt, dass Pradaxa bei einem korrekten Einsatz in der klinischen Praxis eine sichere und wirksame Therapie in der Schlaganfallprävention bei Vorhofflimmern ist. In der höheren Dosierung (150 mg 2x täglich) kann Pradaxa das Schlaganfallrisiko um 35% deutlicher senken als das seit über 50 Jahren verwendete Medikament Warfarin, in der niedrigeren Dosierung (110 mg 2x täglich) ist Pradaxa gleich wirksam wie Warfarin bei geringerem Blutungsrisiko.“

Die eigentliche Frage aber ist die, ob Pradaxa noch eine Chance im Wettbewerb mit den anderen oralen Gerinnungshemmern hat bzw. haben wird. Die Chancen scheinen nicht besonders gut zu sein.

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