Alzheimer-Forschung: positive, aber auch negative Nachrichten

Wenn es Nachrichten aus der Alzheimer-Forschung gibt, sind es eigentlich immer gleich zwei zu vermittelnde Botschaften, eine neue, oft positive,  und eine alte, negative Botschaft. So ist es auch im aktuellen Fall, der derzeit für eine gewisse mediale Aufmerksamkeit sorgt: Ein Team isländischer und US-amerikanischer Forscher hat nämlich eine seltene Gen-Mutation gefunden, deren Träger offensichtlich vor der Alzheimer-Erkrankung  geschützt sind.

Dabei handelt es sich um eine Mutation im Gen, das die Erbinformation für das Amyloid-Vorläuferprotein (APP: amyloid precursor protein) enthält, aus dem durch Sekretasen unterschiedliche Eiweiß-Fragmente abgespalten werden. Typisch für die Alzheimer-Erkrankung ist das Beta-Amyloid (42), aus dem sich die bekannten Amyloid-Plaques bilden. Bisher waren nur Mutationen (APP-Gen und Präsenilin-Genebekannt, die mit einem erhöhten Risiko für eine familiäre Alzheimer-Erkrankung einhergehen.

Nach den jetzt in „Nature“ publizierten Forschungsergebnissen eines Teams um den Genforscher Dr.  Kari Stefansson von der isländischen Firma Decode Genetics gibt es jedoch auch eine „schützende“ Mutation, und zwar eine so genannte Punkt-Mutation im APP-Gen, die zum Austausch nur einer Aminosäure im Genprodukt, dem Amyloid-Vorläufer-Protein, führt. Folge der Mutation ist, dass ein bestimmtes Enzym, eine Beta-Sekretase, das APP nicht so aufspalten kann, dass pathogenes Beta-Amyloid entsteht. Nach den Untersuchungen der Genforscher haben isländische Träger der Mutation eine im Vergleich zu Nicht-Trägern fünfmal größere Chance, 85 Jahre alt zu werden, ohne dass bei ihnen eine Alzheimer-Erkrankung diagnostiziert wird. Um  den Faktor 7,5 ist bei ihnen die Wahrscheinlichkeit erhöht, ohne schweren kognitiven Leistungsverlust 85 Jahre alt zu werden. Und: Sie haben auch eine deutlich größere Chance, ein hohes Alter zu erreichen: Die Wahrscheinlichkeit, 85 Jahre alt zu werden, ist bei ihnen um 50 Prozent größer als bei Nicht-Trägern der Mutation.

Auf die seltene Genvariantie stießen die Wissenschaftler bei Untersuchungen des Genoms von 1795 Isländern. Die Befunde wurden mit denen von Alzheimer-Kranken verglichen. Ergebnis: Von den Alzheimer-Kranken hatten 0, 13 Prozent jene als A673T bezeichnete Mutation im APP-Gen. Bei den älteren Menschen ohne Alzheimer-Krankheit waren es dagegen 0,62 Prozent. Rund 0,5 Prozent der Isländer sind Träger dieser Gen-Mutation, die auch bei Finnen, Schweden und Norwegern nachgewiesen wurde (Häufigkeit 0,2 bis 0,5 Prozent).

Die Bedeutung der Befunde besteht nun zum einen darin, dass sie die These von der Amyloid-Genese der Alzheimer-Erkrankung stützt. Durch viele Rückschläge insbesondere klinischer Studien war diese These in den letzten Jahren erheblich ins Wanken geraten. Die aktuellen Befunde geben jetzt all jenen Rückenwind, die auf Anti-Amyloid-Therapien setzen, etwa mit Antikörpern oder Enzym-Hemmern. Zum anderen verdeutlichen auch diese Forschungsresulate den engen Zusammenhang zwischen Amyloid einerseits und Altern und Alzheimer andererseits. Die aktuellen Erkenntnisse sind also von unstreitiger Relevanz für die Alzheimer-Forschung. Das war die positive Nachricht.

Die negative Nachricht lautet: Diese Forschungsbefunde haben derzeit noch keine klinische Relevanz. Und ob daraus jemals eine Therapie entstehen könnte, ist völlig ungewiss.

Naheliegend ist natürlich, jenes Enzym, die Beta-Sekretase zu hemmen. Das wäre allerdings keine neue Idee. An solchen Beta-Sekretase-Hemmern wird seit Jahren geforscht. Die Entwicklung solcher Hemmstoffe ist aus unterschiedlichen Gründen aber  ausgesprochen schwierig. Bis zur Phase-3 hat es noch keine einzige der vielen erforschten Substanzen gebracht („Journal of Neurochemistry“).

Darüber hinaus sind klinische Studien mit einer anderen Gruppe von Sekretase-Hemmern, den Gamma-Sekretase-Hemmern, bislang alle enttäuschend verlaufen. Auch an diesen Enzym-Blockern wird seit Jahren geforscht. Sie führen auch zu einer Reduktion der Beta-Amyloid-Produktion. Aber: Das Enzym, das gehemmt wird, spaltet nicht nur das Amyloid-Vorläufer-Protein (APP), sondern auch andere Proteine, die zum Beispiel für die Regeneration von Haut- und Darmzellen erforderlich sind. Aus diesem Grund wurde mit Tarenflurbil ein Gamma-Sekretase-Hemmer entwickelt, der selektiv wirkte. Die Ergebnisse einer Phase-III-Studie waren jedoch ernüchternd. Enttäuscht haben auch Studienresultate mit einem anderen Gamma-Sekretase-Hemmstoff, dem Semagacestat („Journal of Neurochemistry“).

Erschwert wird das Ganze noch durch eine weitere Tatsache: EnzymHemmer, ob Beta- oder Sekretase-Hemmer, müssten schon sehr früh verabreicht werden, das der Prozess der pathogenen Beta-Amyloid-Produktion bereits viele Jahre vor den ersten klinischen Symptomen beginnt. Liquor-Biomarker sowie bildgebende Biomarker (PET) werden bei familiärer Alzheimer-Erkrankung bereits 15 bis 25 Jahre vor Beginn der ersten klinischen Zeichen auffällig, so das Resultat einer heute im „New England Journal of Medicine“ erschienenen Arbeit.

Mit der Therapie müsste also sehr früh, in präklinischen  Stadien, begonnen werden. Derzeit gibt es aber noch keinen einzigen Biomarker-Test und kein für die alltägliche Praxis geeignete bildgebende Methode, mit der bei kognitiv Gesunden das Alzheimer-Risiko zuverlässig eingeschätzt werden könnte. Dies macht natürlich auch die klinische Forschung mit neuen Substanzen ungeheuer schwer (und teuer), zumal solche Studien über wahrscheinlich mehrere Jahrzehnte laufen müssten.

Außerdem: Die meisten Menschen sind nicht Träger der APP-Mutation. Dennoch entwickelt nur ein Teil von ihnen eine Alzheimer-Krankheit. Warum ist unklar. Und: Die meisten Menschen, die erkranken, mehr als 90 Prozent, haben eine sporadische, also nicht genetisch bedingte Alzheimer-Erkrankung.

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