Morbus Alzheimer: Erneuter Rückschlag mit einem Antikörper

Ähnlich wie Pfizer und Johnson & Johnson mit Bapineuzumab hat jetzt auch Elil Lilly mit seinem Antikörper gegen Beta-Amyloid einen Rückschlag erlitten: Solanezumab hat in den beiden Phase-3-Studien EXPEDITION 1 und 2 bei Patienten mit leichter bis moderater Alzheimer-Krankheit nicht den kombinierten primären Endpunkt (Kognition und Funktion) erreicht. Nur sekundäre Analysen gepoolter Daten der Studien mit über 2000 Patienten hätten positive Effekte auf die kognitive Leistung der Patienten gezeigt; eine sekundäre Subgruppen-Analyse habe jedoch gezeigt,  dass nur die Patienten mit leichter, nicht mit moderater Erkrankung von Solanezumab profitiert hätten, teilt das Unternehmen mit. Über das weitere Schicksal des monoklonalen Antikörpers wolle das Unternehmen nach Gesprächen mit den Zulassungsbehörden entscheiden, so Lilly-Chef John Lechleiter. Eine offen weitergeführte Studie der Phase-3-Studie (EXPEDITION-EXT) solle weiterlaufen. Die Ergebnisse einer von Lilliy unabhängigen Analyse der Phase-3-Daten sollen Anfang Oktober beim Kongress der „American Neurological Association“ in Boston und Ende Oktober bei einem Treffen in Monte Carlo präsentiert werden.

Zur Erinnerung: Erst vor wenigen Tagen hatten die Unternehmen Pfizer und Johnson & Johnson angekündigt, alle weiteren Studien zum intravenös applizierten Bapineuzumab gegen die Alzheimer-Erkrankung ad acta zu legen. Dazu zählten auch zwei Phase-3-Studien. Grund waren die enttäuschenden Resultate von zwei klinischen Studien mit dem monoklonalen Antikörper gegen Beta-Amyloid. Die negativen Resultate der einen Phase-3-Studie mit ApoE-4-positiven Patienten wurden am 23. Juli gemeldet, die enttäuschenden Ergebnisse der zweiten Phase-3-Studie mit Alzheimer-Kranken ohne diesen genetischen Risikofaktor wurden kurze Zeit später bekannt. Nach Angaben der Unternehmen soll eine Phase-2-Studie mit subkutan appliziertem Bapineuzumab allerdings fortgeführt werden.

Die große Frage ist nun die, ob der Hauptgrund für die Fehlschläge mit den Antikörpern ein falsches oder unzureichendes pathogenetisches Konzept ist oder der zu späte Therapiebeginn.

Viele Alzheimer-Forscher sehen die Hauptursache darin, dass die Therapie bei bereits symptomatischen Patienten begonnen wurde, also zu spät. Wenn schon Symptome vorliegen, sind die zerebralen Schäden wahrscheinlich nicht mehr reversibel. Denn nach mehreren Studien verläuft die  Alzheimer-Erkrankung – wie andere chronische Erkrankungen auch – wahrscheinlich mehrere Jahrzehnte asymptomatisch. Studien bei Patienten in asymptomatischen Stadien der nicht-familiären Alzheimer-Erkrankung sind allerdings aufgrund des Mangels an zuverlässigen diagnostischen Optionen derzeit weder sinnvoll noch realisierbar. Dies ist mit ein Grund für die weltweit intensive Suche nach Biomarkern.

Für Professor Rudy Castellani von der Universität Maryland ist es laut einem „Bericht der „Neuen Zürcher Zeitung“ allerdings keineswegs klar, „dass die Amyloid-Plaques die Ursache der Krankheit sind. Sie könnten ebenso gut eine Folge davon sein. Castellani in der „NZZ am Sonntag“: „Immer wenn eine klinische Studie scheitert, haben die Experten eine Ausrede: Einmal ist der Wirkstoff schuld, einmal ist es das falsche Patientengut, einmal behandelt man zu spät, aber nie stellt man die Amyloid-Hypothese in Frage.“

Manche Alzheimer-Forscher sind ohnehin der Ansicht, dass eine Therapie, die allein gegen einen Faktor gerichtet ist – in diesem Fall das Beta-Amyloid -, nicht ausreichen wird, um bei der extrem komplexen nicht-familiären Alzheimer-Erkrankung relevante klinische Verbesserungen erzielen zu können.

Für die Alzheimer-Forscher bei Eli Lilly ist das aktuelle Geschehen nicht die erste große Enttäuschung: Vor zwei Jahren wurde die Entwicklung des Gamma-Sekretase-Hemmers Semagacestat gestoppt. Der Grund: Die Substanz vermochte bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung zwar die Plaque-Belastung reduzieren, konnte aber nicht die Symptome lindern. Der kognitive Abbau schritt bei den Patienten der Verum-Gruppe sogar noch rascher voran als bei den Patienten der Kontroll-Gruppe.

 

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