Ergänzung der Produktinfos: Statine erhöhen Diabetes-Risiko

Für Arzneimittel mit Statinen hat das BfArM  (Bescheid vom 21. August 2012) angeordnet, dass „die Produktinformationen mit Hinweisen hinsichtlich des Risikos einer Erhöhung des Blutzuckerspiegels und der Entstehung eines Diabetes mellitus ergänzt werden“. Laut der Behörde handelt es sich dabei um einen Klasseneffekt. Die angeordneten Texte basierten auf einer EU-weit gültigen Empfehlung der Pharmakovigilanz-Arbeitsgruppe (PhVWP) an der europäischen Arzneimittelbehörde (EMA), heißt es in einer Mitteilung des BfArM. Im Februar dieses Jahres hatte bereits die FDA bei allen Statinen die Fachinformation um den Warnhinweis erweitert lassen, wonach die Lipidsenker den Blutzucker- und HbA1c-Wert erhöhen können.

Hintergrund sind mehrere Studien-Daten, nach denen eine Statin-Therapie mit einem leicht erhöhten Diabetes-Risiko assoziiert sind. Die vom Unternehmen AstraZeneca finanzierte Rosuvastatin-Studie JUPITERdie 2008 veröffentlicht wurde, war die erste kontrollierte Studie, die den Verdacht auf eine diabetogene Wirkung der Statine entstehen ließ.

Um neun Prozent erhöhten die Lipidsenker dieses Risiko, meldeten Anfang 2010 dann Forscher aus Glasgow im „Lancet“Die Risikoerhöhung sei aber sehr gering und werde von den Vorteilen mehr als wett gemacht, sagte Studienleiter Professor Naveed Sattar. Nach Angaben der Autoren entwickelt von 255 Patienten, die vier Jahr lang Statine erhalten, nur ein Patient zusätzlich einen Diabetes. Der Nutzen sei deutlich höher: Im selben Zeitraum und bei genauso vielen Patienten verhindern Lipidsenker 5,4 Todesfälle oder Infarkte und fast ebenso viele Schlaganfälle oder Gefäßeingriffe.

Mitte Juni 2011 zeigte dann eine im „JAMA“ publizierte Metaanalyse von Sattar und seinen Kollegen, dass diese Risikoerhöhung insbesondere bei hoch-dosierter Statin-Therapie auftritt. Während der Beobachtungsphase von durchschnittlich fünf Jahren trat bei 2749 Patienten (8,4 Prozent) ein Diabetes auf. Der Anteil in der Gruppe mit hoch-dosierter Statin-Therapie betrug 8,8 Prozent;  in der Vergleichsgruppe lag er bei exakt acht Prozent. Berechnungen ergaben unter der hoch-dosierten Statin-Therapie bezogen auf 1000 Patienten-Jahre:

  • zwei zusätzliche Diabetes-Diagnosen und
  • knapp sieben weniger schwere kardiovaskuläre Komplikationen.

Möglicherweise ist das Risiko, unter Statinen einen Diabetes mellitus zu entwickeln, auf Patienten beschränkt, die ohnehin ein erhöhtes Diabetes-Risiko haben (worauf auch das BfArM hinweist). Diese mögliche Beschränkung auf Risiko-Patienten geht aus einer vor einem Monat publizierten Analyse der Primärpräventionsstudie JUPITER hervor („Lancet“). Doch selbst bei diesen Risiko-Patienten mit Adipositas, erhöhter Nüchtern-Glukose und metabolischem Syndrom überwiege der Nutzen der Statine das Risiko für einen manifesten Diabetes, berichteten die Studien-Autoren unter Leitung von Professor Paul Ridker („Brigham and Women’s Hospital“ in Boston).

Das Problem ist allerdings, dass die JUPITER-Studie vorzeitig beendet wurde, Langzeit-Daten also fehlen. Die Beobachtungsdauer betrug im Mittel nur 1,9 Jahre. Es sei daher nicht ausgeschlossen, dass der kardiovaskuläre Nutzen überschätzt, das diabetogene Risiko dagegen unterschätzt werde, sagte damals Dr. Kausik Ray („St George’s University of London“) dem US-Kardiologenportal „Heartwire“.

Zur Erinnerung: Der primäre Endpunkt aus nicht-tödlichem Herzinfarkt, nicht-tödlichen Schlaganfall, instabiler Angina pectoris, invasiven Koronar-Eingriffen und kardiovaskulären Tod wurde in der Statin-Gruppe der JUPITER-Studie um signifikante 44 Prozent gesenkt .

Für die aktuelle Auswertung wurden die knapp 18.000 Patienten der JUPITER-Studie nach ihrem Diabetes-Risiko in zwei Gruppen geteilt: Der einen Gruppe wurden Patienten ohne jedes Diabetes-Risiko zugeteilt (n = 6.095), der zweiten Gruppe Patienten mit mindestens einem Diabetes-Risikofaktor (n = 11.508).

Für die Gruppe der risikofreien Patienten errechneten Ridker und seine Kollegen beim primären Endpunkt eine Risikoreduktion unter der Statin-Therapie um signifikante 52 Prozent. Beim Endpunkt „venöse Thromboembolien“ waren es 53 Prozent, bei der Gesamtmortalität 22 Prozent.,Für die Patienten mit mindestens einem Diabetes-Risikofaktor wurden Werte von 39 Prozent (primärer Endpunkt), 36 (venöse Thromboembolien) und 17 Prozent (Gesamtmortalität) ermittelt. Diese beiden „Risiko-Reduktionen“ von 36 und 17 Prozent waren allerdings statistisch nicht signifikant.

Das Risiko für einen Diabetes unter Statin-Therapie wurde allein bei Patienten mit bereits bestehendem Diabetes-Risiko erhöht – und zwar um signifikante 28 Prozent. Bei diesen Patienten wurden 134 Herzinfarkte, Schlaganfälle und andere schwerwiegende kardiovaskuläre Komplikationen verhindert. Die Kehrseite der Medaille seien, so Ridker, mehr Diabetes-Fälle, allerdings „nur“ 54, so dass „unter dem Strich“ der Nutzen das Risiko eindeutig überwiege. Ob dieses Nutzen-Risiko-Verhältnis auch für andere Statine gelte, sei allerdings unklar, betonte Ray. Unklar sei aber auch noch, ob der Zusammenhang zwischen Diabetes und Statinen überhaupt ein Kausalzusammenhang sei, hieß es in einem Editorial zu der Lancet-Publikation. Viele Daten sprächen dafür, aber die exakten Mechanismen seien noch nicht völlig aufgedeckt.

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