Internationales Forscher-Team entdeckt neues Alzheimer-Gen

 

Ein internationales Team von Gen- und Alzheimer-Forschern hat bei umfangreichen Genom-Analysen eine neue Gen-Variante gefunden, die zwar selten ist, aber mit einem deutlich erhöhten Risiko für die Alzheimer-Krankheit einhergeht. Der aktuelle Befund stützt vor allem eine Vielzahl früherer Studienresultate, nach denen entzündliche und immunologische Prozesse eine wesentliche Rolle in der Pathogenese der Erkrankung spielen. Die Arbeit zeige – in Übereinstimmung mit anderen Studiendaten – dass es sicher sinnvoll sei, sowohl bei der Suche nach weiteren diagnostischen Indikatoren als auch neuer Alzheimer-Therapien entzündliche Vorgänge im Gehirn zu berücksichtigen, so Harald Hampel (Johann-Wolfgang Goethe-Universität, Frankfurt am Main), einer der an der aktuellen Genom-Studie beteiligten Wissenschaftler. Die Arbeit des Teams um die Professoren Harald Hampel und Kári Stefánsson, Chef des isländischen Unternehmens „Decode Genetics“ ist gerade im „New England Journal of Medicine“ erschienen. Erstautor ist Dr. Thorlakur Jonsson von „Decode Genetics“.

Bei dem neuen Risikofaktor handelt es sich um die Variante eines Gens, das die Bauanleitung für einen speziellen Zell-Rezeptor (TREM2) enthält. Im Gehirn findet sich der Rezeptor vor allem auf Mikroglia-Zellen, die, wenn sie aktiviert sind, an der Phagozytose von Zell-Abfall und auch Amyloid beteiligt sind. Mikroglia-Zellen können auch die Produktion proinflammatorischer Zytokine (etwa Tumor-Nekrose-Faktor) fördern oder sich zu Antigen-präsentierenden Zellen entwickeln, also möglicherweise eine Immunreaktion auslösen.

Die Gen-Variante beruht auf einer Punktmutation, die im Gen-Produkt zu einem Austausch der Aminosäuren Histidin und Arginin führt. Da der physiologische Rezeptor TREM2 an der Phagozytose – unter anderem von toxischen Amyloid-Plaques – beteiligt ist, kann es sein, dass der genetisch bedingt defekte Rezeptor einen gestörten Abtransport solcher neurotoxischer Produkte zur Folge hat.

Nach Angaben der Forscher ist das Risiko-Allel (rs75932628-T) zwar sehr selten (0,63 Prozent in der isländischen Studien-Population); doch Träger dieses Allels haben, wie der Vergleich mit mindestens 85-jährigen Nicht-Trägern ergab, ein um den Faktor 2,92 erhöhtes Alzheimer-Risiko. Diese Risiko-Zunahme entspricht in etwa jener, die mit dem als Risikofaktor bekannten ApoE-e4-Allel verbunden ist (Faktor 3,08). Dessen Häufigkeit in der isländischen Population ist mit rund 17 Prozent jedoch deutlich größer.

Weitere Berechnungen des Teams lieferten zudem Hinweise darauf, dass Personen mit der neuen Gen-Variante früher an Alzheimer erkranken als Nicht-Träger. Außerdem hätten die Analysen gezeigt, dass die kognitive Leistungsfähigkeit von 80 bis 100 Jahre alten Trägern des Allels schlechter sei als die von gleichaltrigen Nicht-Trägern, berichten die Autoren, deren Arbeit vom „National Institute on Aging“ und anderen Institutionen einschließlich der EU-Kommission unterstützt wurde.

 

Dass entzündliche bzw. immunologische Prozesse eine wesentliche Rolle in der Alzheimer-Entstehung spielen, haben Hampel und seine Kollegen bereits letztes Jahr in der Zeitschrift „Nature Genetics“  berichtet. In ihrer Analyse des Genoms von fast 60 000 Personen (knapp 20 000 Alzheimer-Patienten) hatten die Forscher fünf Risiko-Gene (ABCA7, MS4A, EPHA1, CD33, CD2AP) gefunden, deren Eiweiß-Produkte unter anderem beteiligt sind an zellulären Transportprozessen, an der Regulation von Entzündungs- und immunologischen Vorgängen und auch am Fettstoffwechsel. Die aktuelle Genom-Analyse in einer isländischen Population ist sozusagen die konsequente Fortsetzung der früheren Genom-Analysen, mit dem mittelfristigen Ziel, das gesamte hochkomplexe genetische Profil der Alzheimer Erkrankung zu beschreiben

Für große Aufmerksamkeit hat erst vor wenigen Monaten auch das Team um Kári Stefánsson gesorgt. Der Grund: Die isländischen Forscher hatten eine seltene Gen-Mutation entdeckt, deren Träger offensichtlich vor der Alzheimer-Erkrankung geschützt sind  („Nature“). Dabei handelt es sich um eine Mutation des Gens mit der Bauanleitung für das Amyloid-Vorläuferprotein (APP); aus diesem Eiweiß werden durch Sekretasen unterschiedlich lange Fragmente abgespalten. Typisch für die Alzheimer-Erkrankung ist das aus 42 Aminosäuren bestehende Beta-Amyloid, aus dem sich die bekannten Amyloid-Plaques bilden.

Folge der entdeckten Punkt-Mutation ist der Austausch nur einer Aminosäure im Genprodukt, dem Amyloid-Vorläuferprotein; infolgedessen kann ein Enzym, eine Beta- Sekretase, das APP nicht so aufspalten, dass pathogenes Beta-Amyloid entsteht. Nach den Untersuchungen der isländischen Genforscher haben Träger der Mutation nicht allein eine größere Chance, ein hohes Alter zu erreichen. Deutlich größer seien vor allem ihre Aussichten, 85 Jahre alt zu werden, ohne dass bei ihnen eine Alzheimer-Erkrankung diagnostiziert wird. Allerdings ist auch diese Punktmutation äußerst selten: Die Untersuchung von 1795 Isländern ergab bei den Alzheimer-Kranken eine Rate von 0,13 Prozent; bei den älteren Menschen ohne Alzheimer-Krankheit waren es 0,62 Prozent.

 

Zur weiteren Erklärung

Bei der Alzheimer-Krankheit werden prinzipiell zwei Formen unterschieden: die sehr seltene, genetisch bedingte oder familiäre Form und die nicht-familiäre oder sporadische Form, von der über 95 Prozent der Patienten mit Alzheimer-Demenz betroffen sind. Für die familiäre Form wurden relevante Mutationen von drei Genen beschrieben. Dabei handelt es sich um

  • das Gen für das Amyloid-Vorläufer-Protein (APP) auf Chromosom 21 und
  • die Gene Präsenilin 1 (PS1) auf Chromosom 14 und
  • Präsenilin 2 (PS2) auf Chromosom 1.

Patienten mit Mutationen in einem dieser drei Gene erkranken fast alle und meist in einem relativ jungen Alter von unter 60 Jahren. Darüber hinaus gibt es genetische Varianten, die mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit für die Erkrankung einhergehen. Am bekanntesten ist eine Variante des Gens mit der Bauanleitung  für das Apolipoprotein E (APOE). Von diesem Gen gibt es drei häufige Varianten: APO-e2, APO-e3 und APO-e4.  Rund 15 Prozent der Bevölkerung sind Träger von APO-e4-Allelen. Bis zu zwei Drittel der Patienten mit klinisch diagnostizierter Alzheimer-Erkrankung sind APO-e4-positiv. Bei gesunden Menschen liegt der Anteil bei etwa zehn Prozent.

 

Weitere Informationen

 

Kommentar im „NEJM“ zu der Publikation

und

Harald Hampel & Simone Lista: Alzheimer Disease. From inherited to sporadic AD—crossing the biomarker bridge

In: Nature Reviews Neurology  doi:10.1038/nrneurol.2012.202

http://www.nature.com/nrneurol/journal/vaop/ncurrent/full/nrneurol.2012.202.html

 

 

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