Alzheimer-Erkrankung: MSD setzt auf Beta-Sekretase-Hemmer

Das Unternehmen MSD wagt sich auf das Glatteis der klinischen Prüfungen einer Substanz beim Morbus Alzheimer: Nach eigenen Angaben hat MSD ein Phase-2/3-Programm mit dem oralen Beta-Sekretase-Hemmer MK-8931 bei Patienten mit leicht bis moderat ausgeprägter Alzheimer-Erkrankung gestartet. Zunächst soll bei rund 200 Patienten die Sicherheit des Enzym-Hemmers geprüft werden; dieser Phase 2 könnte dann die Wirksamkeitsprüfung (Phase 3) mit weiteren 1700 Patienten folgen.

MK-8931 hemmt die Beta-Sekretase 1 (BACE1), die eine Schlüsselrolle bei der Produktion und Freisetzung von Beta-Amyloiden aus  dem Amyloid-Vorläuferprotein hat. Die Entwicklung solcher Beta-Sekretase-Hemmer gilt aus unterschiedlichen Gründen jedoch als äußerst schwierig. Nur einige wenige Substanzen werden auch schon klinisch geprüft („Journal of Neurochemistry“).

Das Unternehmen Bristol-Myers Squibb hingegen hat die Entwicklung ihres Enzym-Hemmers gerade beendet. Dabei handelte es sich allerdings nicht um einen Beta-, sondern um einen oralen, hoch-selektiven Gamma-Sekretase-Hemmer. Die Ergebnisse von Phase-2-Studien mit dem Wirkstoff Avagacestat hätten gegen eine Fortsetzung des Programms gesprochen, heißt es. Eine aktuelle Zwischenanalyse der Phase-2-Daten bei Patienten in prädemenziellen Stadien habe  zwar keine neuen Sicherheitsprobleme ergeben. Doch die unzureichende Wirkung habe – unter Berücksichtigung aller Avagacestat-Daten – eine Fortsetzung des Entwicklungsprogramms nicht gerechtfertigt. Die Daten sollen nächstes Jahr bei einem Kongress vorgestellt werden. Das Unternehmen prüfe aber weiterhin das pharmakologische Anti-Amyloid-Konzept – mit einem Gamma-Sekretase-Modulator in der Phase 1.

Gamma-Sekretase-Hemmer werden bei der Alzheimer-Erkrankung seit Jahren erforscht („Journal of Neurochemistry“). Die klinischen Ergebnisse sind bislang jedoch allesamt enttäuschend gewesen. Diese Enzym-Hemmer führten zwar zu einer Reduktion der Beta-Amyloid-Produktion. Doch das Enzym, das gehemmt werde, spalte nicht nur das Amyloid-Vorläuferprotein, sondern auch andere Proteine, die zum Beispiel für die Regeneration von Haut- und Darmzellen erforderlich seien (Walter Müller in „Alzheimer – unabwendbares Schicksal? “; Schattauer-Verlag 2012). Aus diesem Grund sei mit Tarenflurbil ein selektiver Gamma-Sekretase-Hemmer entwickelt worden. Die Ergebnisse einer Phase-3-Studie seien jedoch „ernüchternd“ gewesen.  Enttäuscht habe auch der Gamma-Sekretase-Hemmer Semagacestat, dessen „Ende“ Eli Lilly vor zwei Jahren verkündete.

 

 

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