Apixaban bei Vorhofflimmern: Laut IQWiG Hinweise auf beträchtlichen Zusatznutzen

Der gerinnungshemmende Wirkstoff Apixaban (Handelsname Eliquis) ist seit November 2012 bei Erwachsenen mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern zur Vorbeugung von Embolien und Schlaganfällen zugelassen. Das IQWiG hat bei einer frühen Nutzenbewertung gemäß AMNOG  den Zusatznutzen von Apixaban überprüft. Demnach gibt es laut IQWiG für zwei Patientengruppen jeweils einen Hinweis für einen beträchtlichen Zusatznutzen von Apixaban: Bei Patienten, die auch mit einem Vitamin-K-Antagonisten (VKA) behandelt werden können, ist das Risiko für Tod, Schlaganfall oder größere Blutungen geringer als bei einer Behandlung mit Warfarin. Das gilt jedoch nur für über 65-Jährige. Bei jüngeren Patienten habe Apixaban keinen Vorteil, teilt das Institut heute mit. Außerdem: Bei Patienten, für die VKA nicht infrage kommen, treten Schlaganfälle und Embolien seltener auf als bei Acetylsalicylsäure.

G-BA unterscheidet zwei Therapiesituationen

Apixaban kommt laut IQWiG für Patienten infrage, die außer nicht-valvulärem Vorhofflimmern mindestens einen weiteren Risikofaktor für Schlaganfälle aufweisen, etwa Bluthochdruck oder Diabetes mellitus. Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat bei der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie zwischen zwei Therapiesituationen unterschieden: Bei Patienten, für die VKA infrage kommen (VKA-Population), soll Apixaban mit einem VKA verglichen werden. Sind VKA nicht geeignet, soll Apixaban ASS gegenübergestellt werden. Als mögliche VKA hat der G-BA Warfarin oder Phenprocoumon vorgegeben. Zwar wird in Deutschland fast ausschließlich Phenprocoumon verordnet, die besseren Daten zum Nutzen der VKA-Therapie liegen jedoch für Warfarin vor. Der Hersteller verglich daher in seinem Dossier Apixaban mit Warfarin.

Bei beiden Zulassungsstudien noch Fragen

Für beide Patientengruppen standen die Ergebnisse aus jeweils einer Zulassungsstudie zur Verfügung. Zwar handelt es sich hier um direkt vergleichende, randomisiert kontrollierte Studien. Dennoch lassen beide Studien noch Fragen unbeantwortet: Bei der Studie, die Apixaban mit Warfarin direkt verglich (ARISTOTLE), ist unklar, ob die je nach Land sehr unterschiedlichen Ergebnisse die Effekte einer Apixaban-Therapie in Deutschland adäquat abbilden. Bei der Studie, die Apixaban gegen ASS testete (AVERROES), ist unklar, ob die Ergebnisse auf alle Patienten unabhängig von ihrem jeweiligen Komplikationsrisiko übertragbar sind. Allerdings bestehen in beiden Fällen keine grundsätzlichen Zweifel an den Vorteilen von Apixaban, so dass das IQWiG jeweils von einem Hinweis auf einen Zusatznutzen ausgeht.

VKA-Population: Zusatznutzen nur bei über 65-Jährigen belegt

Beim Vergleich mit Warfarin fallen die Ergebnisse in Abhängigkeit vom Lebensalter unterschiedlich aus, d.h. Alter ist laut IQWiG ein sogenannter Effektmodifikator: Während sich für Apixaban bei den unter 65-Jährigen aus den Studiendaten kein Zusatznutzen ableiten lasse, zeige sich der neue Wirkstoff bei den über 65-Jährigen bei mehreren Endpunkten als überlegen: Bei den Älteren traten unter Apixaban sowohl Todesfälle (Gesamtmortalität) als auch Schlaganfälle seltener auf. Dabei ist der Unterschied bei den Schlaganfällen vor allem auf die sogenannten hämorrhagischen, also durch Blutungen bedingte Schlaganfälle zurückzuführen. Auch bei den Blutungen (größere und klinisch relevante nicht größere) fallen die Ergebnisse zugunsten von Apixaban aus. Das Ausmaß des Zusatznutzens für die über 65-Jährigen stuft das IQWiG insgesamt als beträchtlich ein.

Vorteile gegenüber gesamter ASS-Population

Bei den Patienten, für die VKA nicht geeignet sind und bei denen Apixaban deshalb mit ASS verglichen wurde, traten in der Apixaban-Gruppe sowohl Schlaganfälle als auch Embolien seltener auf. Das gilt unabhängig vom Alter. Zwar gibt es auch einen Hinweis auf einen größeren Schaden in Form häufigerer, vorwiegend nicht größerer Blutungen (Ausmaß gering). Da sich aber auch beim kombinierten Endpunkt aus Schlaganfällen, systemischen Embolien und Mortalität ein Vorteil zugunsten des neuen Wirkstoffs zeigt, hält es das IQWiG nicht für angemessen, das Ausmaß des Zusatznutzens von Apixaban aufgrund der Blutungsereignisse herabzustufen. Insgesamt sieht das IQWiG auch bei diesen Patientinnen und Patienten einen beträchtlichen Zusatznutzen.

Erstmals erneute Dossierbewertung für zusätzliche Indikation

Bereits vor etwa einem Jahr, am 15. März 2012, hatte das IQWiG eine erste Dossierbewertung von Apixaban publiziert. Gegenstand war dort allerdings eine andere Indikation, nämlich die „Vorbeugung von Thrombosen nach Operationen zum Ersatz eines Hüft- oder Kniegelenks“. Apixaban ist somit der erste Wirkstoff, der für ein zusätzliches Anwendungsgebiet das AMNOG-Verfahren erneut durchläuft.

 

Kurzfassung des IQWiG-Berichts hier

https://www.iqwig.de/download/A12-20_Apixaban_neues%20Anwendungsgebiet_Kurzfassung_Nutzenbewertung_%2035a_SGBV.pdf

 

 

Advertisements

Hinterlasse einen Kommentar

Eingeordnet unter Uncategorized

Pradaxa und Blutungen: US-Behörde dämpft Befürchtungen

In der fast schon unendlichen Diskussion um das angeblich erhöhte Blutungsrisiko unter Pradaxa haben sich jetzt auch FDA -Wissenschaftler zu Wort gemeldet: Die Befürchtungen seien womöglich eine Folge der bei neuen Präparaten oft erhöhten Sensibilität und auch Wachsamkeit, vermuten Mary Ross Southworth, Marsha E. Reichman und Ellis F. Unger in einem Beitrag im „New England Journal of Medicine.

Die vielen berichteten Blutungs-Komplikationen im Zusammenhang mit den Gerinnungshemmer seien ein hervorragendes Beispiel für eine „stimulierte Berichterstattung“, heißt es in dem Beitrag.

Die Vermutung, dass die Blutungen unter Pradaxa nach Marktzulassung Folgen falscher Indikationsstellung oder auch Anwendung bei anderen Patienten als jenen der RELY-Studie gewesen seien, habe nicht betätigt werden können. Mini-Sentinel-Daten haben laut FDA zudem kein erhöhtes Blutungsrisiko unter Dabigatran im Vergleich zu Warfarin ergeben. Selbstverständlich werde die Behörde den Gerinnungshemmer weiterhin „im Auge behalten“ – wie es bei neuen Präparaten grundsätzlich der Fall ist.  Sie seien überzeugt, dass Pradaxa bei richtiger Anwendung einen relevanten medizinischen Nutzen biete, so Mary Ross Southworth, Marsha Reichman und Ellis Unger.

Die Sicherheit der neuen Gerinnungshemmer war kürzlich auch ein Thema eines öffentlichen „Schlagabtausches“ zwischen der Arzneimittelkommission einerseits und andererseits der Deutschen Gesellschaft für Neurologie sowie der Deutschen Schlaganfall-Gesellschaft. Ausgelöst wurde die Kontroverse durch die im September 2012 veröffentlichen Empfehlungen der AkdÄ.

Im Folgenden nun die relevanten Ausführungen der AkdÄ, die Stellungnahme der Gesellschaften dazu und dann die Stellungnahme der AkdÄ zu der Stellungnahme:

AkdÄ: „Die Langzeitsicherheit von Dabigatran und Rivaroxaban kann aufgrund nicht vorliegender Daten bisher nicht beurteilt werden.“

Fachgesellschaften: Für Dabigatran liegen kontrollierte Studiendaten über ein mittleres Follow-up von 4,3 Jahren vor (RELY-ABLE Studie mit fast 6000 Patienten). Diese Untersuchungen belegen die konstant gute Effektivität und Sicherheit des Medikaments. Außerdem wurde von der FDA im Rahmen der Auswertung von großen Datenbanken von Krankenversicherungen in den USA mit mehreren 100.000 Patientenjahren festgestellt, dass es unter Dabigatran zu deutlich weniger Schlaganfällen und schwerwiegenden Blutungskomplikationen kam als unter Warfarin (www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm326580.htm). In den USA erhalten 90 % der Patienten die hohe Dosis von 2 x 150 mg Dabigatran.

Hinterlasse einen Kommentar

Eingeordnet unter Uncategorized

Gerinnungshemmer: Die nächste Runde zwischen AkdÄ und Fachgesellschaften

Vor wenigen Wochen hatten die Deutsche Gesellschaft für Neurologie und die Deutsche Schlaganfall-Gesellschaft die Empfehlungen der Arzneimittelkommission zur oralen Antikoagulation bei nicht-valvulärem Vorhofflimmern vom September 2012 in einer umfangreichen Stellungnahme kritisiert. Nun hat die AkdÄ ihrerseits mit einer offenen Stellungnahme reagiert. Darin heißt es zu Beginn des offenen Schreibens an die Professoren Hans-Christoph Diener und Stefan Hohnloser:

 

„Sehr geehrter Herr Kollege Diener, sehr geehrter Herr Kollege Hohnloser,

vielen Dank für Ihre Kommentare und Kritik zu unserem Leitfaden zur oralen Antikoagulation bei nicht valvulärem Vorhofflimmern. Ihre Argumentation entspricht in weiten Teilen einem Schreiben vom 26.11.2012, das von Boehringer Ingelheim verteilt wird. In der Anlage gehen wir auf die Punkte im Einzelnen ein.

Unser Ziel war es, auf der Basis der veröffentlichten Primärdaten aus kontrollierten klinischen Studien zusammen mit Experten und Mitgliedern der AkdÄ Empfehlungen zur oralen Antikoagulation bei Vorhofflimmern zu entwickeln. Im Ergebnis entsprechen die Empfehlungen durchaus denen von unabhängigen Arzneimittelzeitschriften und anderen Organisationen, wie z. B. dem Swedish Council on Health Technology Assessment und der Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health. In Australien wird Dabigatran bis heute nicht erstattet, weil aus Sicht des Gesundheitsministeriums sein Vorteil gegenüber Warfarin bisher nicht belegt ist.

Unsere Empfehlungen basieren auf dem Stand des Wissens im September 2012. Die inzwischen publizierten Daten führen die AkdÄ nicht zu einer veränderten Einschätzung der besprochenen Arzneimittel. Sobald sich der Sachstand entscheidend ändert, z. B. aufgrund neuer Studienergebnisse oder weil Antidote auf den Markt kommen, werden wir selbstverständlich eine neue Bewertung vornehmen und gegebenenfalls einen überarbeiteten Leitfaden veröffentlichen. Bis dahin ist aus unserer Sicht aber Zurückhaltung beim Einsatz von Dabigatran und Rivaroxaban angezeigt – wie in unserem Leitfaden beschrieben.“

Im Folgenden nun die primären Aussagen der Kommission im September, die Kritikpunkte der Fachgesellschaften und die aktuelle Stellungnahme der Akdä dazu. Hier zunächst die einleitenden und zusammenfassenden Ausführungen der Fachgesellschaften: 

  1. Die Stellungnahme der AkdÄ berücksichtigt die aktuelle wissenschaftliche Evidenzlage nicht in vollem Umfang.

 

  1. Die Stellungnahme der AkdÄ entspricht in Teilen nicht den Empfehlungen nationaler und internationaler Therapierichtlinien zum Thema Antikoagulation bei Vorhofflimmern, z.B. der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN), der Deutschen Schlaganfall-Gesellschaft (DSG), der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie (DGK), der European Society of Cardiology (ESC), der American Heart Association (AHA), des American College of Chest Physicians (ACCP), der Canadian Cardiovascular Society (CCS) oder der Japanischen Gesellschaft für Kardiologie).

 

  1. In der Aktualisierung der ESC-Leitlinien von August 2012 werden die neuen oralen Antikoagulantien (NOAC) favorisiert, weil sie eine bessere Wirksamkeit und Sicherheit bieten und ihre Anwendung praktikabler als Vitamin-K-Antagonisten (VKA) ist (Camm et al. 2012). Demzufolge sollten die neuen oralen Antikoagulantien bei den meisten Patienten mit Vorhofflimmern anstelle von dosisangepasstem VKA (INR 2,0 – 3,0) eingesetzt werden. Bei der Wahl einer Substanz sollten Patientencharakteristika, Compliance und Verträglichkeit des Medikaments sowie Kostenüberlegungen in die Entscheidung berücksichtigt werden.

 

  1. Die Deutsche Schlaganfall-Gesellschaft und die Deutsche Gesellschaft für Neurologie (DGN) stellen in ihren aktuellen S3-Leitlinien von September 2012 zur Sekundärprophylaxe des ischämischen Insults fest, dass die neuen oralen Antikoagulantien eine Alternative zu den Vitamin-K-Antagonisten darstellen und aufgrund des günstigeren Nutzen-Risiko-Profils bei Patienten mit Vorhofflimmern und nach akutem ischämischen Insult oder TIA zur Anwendung kommen sollten (S3-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Neurologie, Endres et al. 2012).

 

Hier nun die einzelnen Streitpunkte:

Punkt 1

AkdÄ: „Zur Prophylaxe von kardioembolischen Erkrankungen bei Vorhofflimmern werden Vitamin-K-Antagonisten eingesetzt, deren Wirksamkeit gut belegt ist.“

Fachgesellschaften: In den 29 Primär- und Sekundärpräventionsstudien (N=29) für Warfarin bei VHF waren insgesamt 28.044 Patienten eingeschlossen, das heißt, es handelt sich hier um viele kleinere Einzelstudien (Hart et al, 2007). Diese vergleichen sich mit 18.113 Patienten der RE-LY-Studie, die Zulassungsstudie für Dabigatran, oder 14.264 Patienten in der ROCKET-AF-Studie, der Zulassungsstudie für Rivaroxaban. Für das dritte neue orale Antikoagulans Apixaban liegen sogar zwei Zulassungsstudien vor, die zusammen 23.799 Patienten umfassen. Somit liegen für die neuen Substanzen wesentlich umfangreichere und konsistentere Studiendaten vor. Mittlerweile existieren auch Post-Marketing-Daten für Dabigatran, die insgesamt 1,1 Millionen Patientenjahre umfassen.

AkdÄ: Menge der Studiendaten zum Beleg der Wirksamkeit: Sie führen an, dass zu den drei Wirkstoffen Dabigatran, Rivaroxaban und Apixaban mehr Studiendaten vorliegen als zu Warfarin. Aus Sicht der AkdÄ können die drei Wirkstoffe jedoch nicht „in einen Topf“ geworfen werden, da sich ihr Wirkprinizip, ihre Pharmakodynamik und -kinetik ebenso unterscheiden wie ihre Zulassungsstudien, z. B. hinsichtlich der eingeschlossenen Patienten. Dies spiegelt sich in den unterschiedlichen Ergebnissen im Vergleich zu Warfarin wider. Außerdem wurden in den Zulassungsstudien nicht alle Patienten mit Dabigatran, Rivaroxaban oder Apixaban behandelt. In den Kontrollgruppen wurde Warfarin eingesetzt. So wurden in den Zulassungsstudien insgesamt mehr neue Daten zu Warfarin erhoben als für jedes der drei neuen Antikoagulanzien allein.

Punkt 2 

Akdä: „VKA interagieren mit verschiedenen Nahrungsmitteln und mit vielen Arzneimitteln.“

Fachgesellschaften: Es muss erwähnt werden, dass VKA mit mindestens 50 anderen Arzneimitteln interagieren, darunter häufig verwendete Substanzen wie gängige Antibiotika, Schilddrüsenhormone, Metformin oder NSAR. Durch die VKA-bedingten Interaktionen mit zahlreichen Lebensmitteln wird die Lebensqualität der Patienten deutlich eingeschränkt.

AkdÄ: Zu den Interaktionen von Vitamin-K-Antagonisten:Die vielfältigen Interaktionen von Vitamin-K-Antagonisten sind ein Nachteil bei ihrer Anwendung, den wir in unserem Leitfaden mehrfach beschrieben haben. Allerdings kann es auch unter Dabigatran, Rivaroxaban und Apixaban zu klinisch relevanten Wechselwirkungen kommen. In der Fachinformation von Pradaxa® macht der Abschnitt zu den Wechselwirkungen immerhin eineinhalb Seiten aus. Beispielsweise können P-Glykoproteinhemmer wie Verapamil, Amiodaron und Chinidin die Plasmakonzentration von Dabigatran deutlich steigern (8–10). Das klinisch relevante Interaktionspotenzial der neuen Antikoagulantien ist noch nicht vollständig abschätzbar.

Punkt 3

AkdÄ: „Mit Dabigatran (Pradaxa®), einem direkten Thrombininhibitor, und Rivaroxaban (Xarelto®), einem Hemmer von Faktor Xa, stehen 2 neue Arzneimittel in der Indikation Prophylaxe von kardioembolischen Erkrankungen bei VHF zur Verfügung.“

Fachgesellschaften: Seit November 2012 steht mit dem Faktor Xa-Inhibitor Apixaban (Eliquis®) ein drittes Medikament zur Verfügung, dessen Studienlage bei der Abfassung der Stellungnahme der AKdÄ komplett publiziert und damit verfügbar war.

AkdÄ: Zur Darstellung der Studienlage zu Apixaban: Apixaban war zum Zeitpunkt der Veröffentlichung des Leitfadens im September 2012 nicht in der Indikation Prophylaxe von Schlaganfällen bei nicht valvulärem Vorhofflimmern zugelassen. Es ist erst seit Januar 2013 auf dem deutschen Markt erhältlich. Der Leitfaden der AkdÄ sollte sich auf die verfügbaren neuen Antikoagulantien beziehen. Da eine Zulassungserweiterung von Apixaban erwartet wurde, haben wir die wesentlichen Studien zu Apixaban bei Vorhofflimmern ab Seite 22 des Leitfadens dargestellt (ARISTOTLE, AVERROES).
Nach der Zulassungserweiterung von Apixaban um die Prophylaxe von Schlaganfällen bei nicht valvulärem Vorhofflimmern im November 2012 wurde der Europäische Bewertungsbericht der EMA veröffentlicht, den die AkdÄ als eine wesentliche Informationsquelle für die Bewertung von Arzneimitteln nutzt. Die Studienergebnisse weisen darauf hin, dass Apixaban bei einer Time in Therapeutic Range (TTR) ≥ 66 % hinsichtlich klinischem Nettoeffekt keinen Vorteil gegenüber Warfarin bietet. Der Median dieser TTR-Werte liegt in deutschen Zentren knapp über 70 %.
Wie für Dabigatran und Rivaroxaban gibt es auch für Apixaban kein Antidot und keine allgemein verfügbare Methode, um die gerinnungshemmende Aktivität zu überwachen. Deswegen empfiehlt die AkdÄ, zur Thromboembolieprophylaxe bei nicht valvulärem Vorhofflimmern in erster Linie Vitamin-K-Antagonisten einzusetzen – auch nach der Zulassung von Apixaban in dieser Indikation.

Punkt 4

AkdÄ: „Die neuen Antikoagulantien haben in randomisierten kontrollierten Studien im Vergleich zu dem VKA Warfarin gezeigt, dass sie in der Reduktion des kardioembolischen Schlaganfalls nicht schlechter (Rivaroxaban 20 mg und Dabigatran 2 x 110 mg) oder geringfügig besser (Dabigatran 2 x 150 mg) wirksam sind.“

Fachgesellschaften: Richtig ist die Darstellung der Non-Inferiority bezüglich Schlaganfallprävention für Rivaroxaban und die niedrige Dabigatran-Dosis. Dabigatran 2 x 150 mg dagegen führte zu einer statistisch hochsignifikanten Überlegenheit gegenüber dem VKA: HR 0,65 (95 % KI 0,52−0,81; p<0,0001). Dies bedeutet eine Reduktion des Schlaganfallsrisikos um 35% relativ und 0,6% (1,11 %/Jahr vs. 1,71 %/Jahr unter Warfarin) absolut. Ferner zeigte Rivaroxaban sowohl in der „Safety as treated“- als auch in der „ITT-during treatment“-Population eine signifikante Überlegenheit mit jeweils einer relativen Risikoreduktion von 21 % vs. Warfarin. Es ist anzumerken, dass es sich hier nicht um einen Vergleich mit Placebo handelt, sondern mit Warfarin, welches bereits eine Reduktion von etwa 66 % der Schlaganfälle erreicht. Hier von einer „geringfügig besseren Wirkung“ zu sprechen, erscheint daher nicht adäquat. Darüber hinaus wurden intrakranielle Blutungen und tödliche Blutungen hochsignifikant für alle NOACs reduziert (und nicht „etwas seltener“, wie in den Empfehlungen der AkdÄ vermerkt wird). Eine relative Reduktion des Risikos für zerebrale Blutungen um mehr als 70 % ist ein bislang nicht für möglich gehaltenes Ergebnis. Angesichts der meistens desaströsen Folgen dieser Erkrankung (Mortalität ca. 40–50 %) muss diese Überlegenheit der neuen oralen Antikoagulantien gegenüber den VKA besonders hervorgehoben werden. Gesundheitsökonomische Studien legen nahe, dass durch die Vermeidung dieser Komplikationen Einsparungen für das Gesundheitswesen möglich sind.

AkdÄ: Zur Wirksamkeit: Sie stimmen der Darstellung der Ergebnisse zur Wirksamkeit der neuen Antikoagulantien im Leitfaden zu, bewerten jedoch das Ergebnis zur Wirksamkeit von Dabigatran 2 x 150 mg anders. Dafür verwenden Sie überwiegend die relative Risikoreduktion, nur an einer Stelle wird außerdem die absolute Risikoreduktion genannt. Die alleinige Angabe der „relativen Risikoreduktion“ zum Nutzen eines Arzneimittels ist irreführend. Aus unserer Sicht war der Vorteil marginal: In 1000 Behandlungsjahren wurden mit 2 x 150 mg Dabigatran etwa sechs Insulte mehr verhindert als mit Warfarin. Das bedeutet, dass etwa 170 Patienten für ein Jahr mit 2 x 150 mg Dabigatran behandelt werden müssten, um einen Insult zusätzlich zu verhindern. Außerdem ergaben Analysen der RE-LY-Studie, dass Dabigatran 2 x 150 mg in der Auswertung hinsichtlich des Auftretens von ischämischen Gefäßereignissen und schweren Blutungen nur in den Zentren Vorteile gegenüber Warfarin bot, in denen die Time in Therapeutic Range (TTR) im Durchschnitt unter 66 % lag. Deutschland lag mit einer TTR von 67 % über diesem Wert.

Punkt 5

AkdÄ: „Allerdings gibt es auch Kritik am Design der Studien. So wurde der Vergleich zwischen Warfarin und Dabigatran nicht verblindet durchgeführt.“

Fachgesellschaften: Der Vergleich der RE-LY-Studie und der ROCKET-AF Studie zeigt, dass die Verblindung in Studien mit Antikoagulantien ein potenzielles Risiko darstellt. In der ROCKET-Studie traten unverhältnismäßig zahlreiche Schlaganfälle im Übergang des verblindeten Studienteils zur offenen Weiterbehandlung auf. In der RE-LY-Studie wurden alle Endpunkte verblindet adjudiziert.

AkdÄ: Zur Verblindung: In klinischen Studien trägt eine Verblindung dazu bei, eine Verzerrung der Ergebnisse zu reduzieren (18). Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass in der RE-LY-Studie das unverblindete Studiendesign die Ergebnisse der Studie beeinflusst hat. Dies wird auch in den Bewertungsberichten von FDA und EMA so formuliert. Die Zulassungsbehörden halten dies für besonders relevant, da für die Zulassung nur eine „Pivotal study“ vorgelegt wurde und die Ergebnisse nicht in anderen klinischen Studien bestätigt wurden. Die AkdÄ schließt sich dieser Auffassung an.

Die Verblindung gilt als ein Qualitätsmerkmal klinischer Studien. Als Erklärung für die Häufung der Schlaganfälle beim Übergang von der verblindeten Anwendung von Rivaroxaban zu offen gegebenem Warfarin werden folgende Hypothesen diskutiert:

  • eine Hyperkoagulabilität nach Ende der Therapie mit Rivaroxaban oder
  • eine wegen der kurzen Halbwertszeit von Rivaroxaban inadäquate Antikoagulation in der Übergangsphase zur Therapie mit Warfarin, die durch eine angemessene Bridging-Strategie und bessere Planung der Studie hätte verhindert werden können.

Punkt 6

AkdÄ: „… so dass die Studienergebnisse vermutlich nur eingeschränkt auf Patienten der täglichen Praxis übertragbar sind.“

Fachgesellschaften: In die Studien wurden Patienten aller Risikograde eingeschlossen, wie z.B. in der RE-LY-Studie die Aufteilung der Patienten nach CHADS2-Score belegt: Jeweils ein Drittel der Patienten waren solche mit niedrigem, mittlerem oder hohem Schlaganfallsrisiko. Fast alle Patienten wiesen teilweise schwerwiegende kardiovaskuläre Begleiterkrankungen auf (die z.T. genau in Subgruppenanalysen untersucht wurden, wobei sich konsistente Ergebnisse belegen ließen). Bei der ROCKET-AF Studie wurden nur Patienten eingeschlossen mit einem CHADS2-Score von mindestens 2 (Mittelwert etwa 3,5). Bei diesen Patienten wird eine Antikoagulation, außer beim Vorliegen von Kontraindikationen, zwingend empfohlen.

AkdÄ: Zur Übertragbarkeit der Studienergebnisse: Bei allen klinischen Studien muss berücksichtigt werden, dass bestimmte Patienten ausgeschlossen werden und die Therapie unter besonderen Studienbedingungen stattfindet – auch bei den Zulassungsstudien von Dabigatran und Rivaroxaban. Prof. Dr. Christoph Bode, Vorsitzender der Programmkommission und Mitglied des Vorstands der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie, wird dazu im Deutschen Ärzteblatt wie folgt zitiert: „(…) Man muss außerdem bedenken, dass in klinischen Studien stets Patientengruppen ausgeschlossen werden. In RE-LY waren das insbesondere Patienten mit einer höhergradigen Niereninsuffizienz. Nach der Zulassung von Dabigatran muss nun darauf geachtet werden, dass dieses potenziell segensreiche Präparat den geeigneten Patienten verordnet wird. (…) Unter diesen Voraussetzungen würde ich dafür plädieren, weitere Erfahrungen zum Beispiel in Registerstudien zu sammeln.

Punkt 7

AkdÄ: „Die Langzeitsicherheit von Dabigatran und Rivaroxaban kann aufgrund nicht vorliegender Daten bisher nicht beurteilt werden.“

Fachgesellschaften: Für Dabigatran liegen kontrollierte Studiendaten über ein mittleres Follow-up von 4,3 Jahren vor (RELY-ABLE Studie mit fast 6000 Patienten). Diese Untersuchungen belegen die konstant gute Effektivität und Sicherheit des Medikaments. Außerdem wurde von der FDA im Rahmen der Auswertung von großen Datenbanken von Krankenversicherungen in den USA mit mehreren 100.000 Patientenjahren festgestellt, dass es unter Dabigatran zu deutlich weniger Schlaganfällen und schwerwiegenden Blutungskomplikationen kam als unter Warfarin (www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm326580.htm). In den USA erhalten 90 % der Patienten die hohe Dosis von 2 x 150 mg Dabigatran.

AkdÄ: Zur Langzeitsicherheit: Wenn ein Arzneimittel in einer neuen Indikation auf den Markt kommt, muss seine Sicherheit überwacht werden, dies gilt auch für Dabigatran und Rivaroxaban. Dazu wird Prof. Dr. med. Erland Erdmann, emeritierter Professor für Kardiologie der Universität Köln, wie folgt zitiert: „(…) Ein Medikament, das neu auf den Markt kommt, hat dagegen häufig spezielle, noch nicht genau bekannte Eigenschaften und damit auch potenzielle Nebenwirkungen. Bei Dabigatran war uns – was bei neuen Wirkstoffen häufig der Fall ist – die Abhängigkeit von der Nierenfunktion offenbar noch nicht ausreichend vertraut, und wir lernen nunmehr die Limitationen dieses neuen Pharmakons kennen.“ Sie erwähnen eine Auswertung von Versicherungsdaten der FDA. Registerstudien sind retrospektiv durchgeführte, nicht-interventionelle Studien, die nicht das Evidenzniveau von randomisierten kontrollierten Studien erreichen. Die Untersuchung ist durchgeführt worden, weil die FDA nach der Zulassung von Pradaxa® eine große Anzahl von Meldungen zu schweren Blutungen erhalten hat. Die FDA schreibt: „Die Ergebnisse dieses Mini-Sentinels zeigen, dass die Blutungsraten unter neuer Anwendung von Pradaxa nicht höher scheinen als unter neuer Anwendung von Warfarin“, in Übereinstimmung mit der RE-LY-Studie. Im Unterschied zur RE-LY-Studie waren gastrointestinale Blutungen unter Warfarin in der Untersuchung häufiger als unter Dabigatran – möglicherweise ein Hinweis auf die Unzuverlässigkeit solcher retrospektiven Auswertungen. Die FDA setzt die Überprüfung der Sicherheit von Dabigatran fort. Für die AkdÄ ist die Untersuchung kein Grund, ihre Empfehlungen zu ändern.

Punkt 8 

AkdÄ: „Ein spezifisches Antidot existiert bislang für keines der neuen oralen Antikoagulantien …“

Fachgesellschaften: Auch für schwerwiegende akute Blutungskomplikationen unter Vitamin-K-Antagonisten steht kein direkt wirksames Antidot zur Verfügung. Im Fall einer akuten Blutung unter Vitamin-K-Antagonisten werden PCC oder in Deutschland auch PPSB eingesetzt. Vitamin K benötigt viele Stunden, bis die Wirkung einsetzt. Die Zeit, bis zu der Vitamin K bei Vitamin-K-Antagonisten wirkt, ist identisch mit der Zeit, mit der die neuen Antikoagulantien ausgeschieden werden. Eine Auswertung der intrakraniellen Blutungen in der RE-LY-Studie zeigte eine identische Mortalität bei Patienten, die mit Warfarin behandelt (und mit Vitamin K substituiert) wurden, verglichen mit den Patienten, die mit Dabigatran behandelt wurden (Hart et al. 2012). Allerdings war die Zahl intrakranieller Blutungen unter Dabigatran um 70−80% geringer als unter Warfarin. Für Dabigatran, Rivaroxaban und Apixaban sind spezifische Antidots in Entwicklung. Es ist dabei anzumerken, dass Vitamin K trotz seiner Eigenschaft als spezifisches Antidot der Vitamin-K-Antagonisten einige Tage benötigt, um seine volle Wirkung zu entfalten. So wird im Fall einer akuten Blutung unter Vitamin-K-Antagonisten neben allgemeinen symptomatischen Maßnahmen die Anwendung von einem unspezifischen, aber schnell wirksamen Antidot wie PCC oder PPSB bevorzugt. Sicherheitshinweise für den behandelnden Arzt zur Anwendung von allen neuen oralen Antikoagulantien sind als Fachinformation sowie als Schulungsmaterial von der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) angeordnet und in Deutschland durch das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) freigegeben worden. In diesen Materialien finden sich für den Fall einer Blutung detaillierte Angaben über die Vorgehensweise. Abgesehen von der Gabe von Vitamin K, differieren sie nicht grundsätzlich von den Vorgaben bei Blutungen unter Vitamin-K-Antagonisten.

AkdÄ: Zum Antidot: Eine Aufhebung der antikoagulatorischen Wirkung von Vitamin-K- Antagonisten (VKA) ist durch die Gabe von Prothrombinkomplex (PPSB) kurzfristig möglich. Für keines der neuen oralen Antikoagulantien ist ein derartiger Antagonist verfügbar.
Die klinische Erfahrung zeigt, dass eine Unterbrechung der antikoagulatorischen Wirkung nicht nur im Fall von bedrohlichen intrakraniellen Blutungen notwendig wird, sondern auch bei schwerwiegenden Blutungen an anderer Lokalisation oder zur Vorbereitung von Notfalleingriffen.
Es ist aus unserer Sicht für die klinische Bewertung unerheblich, dass PPSB nicht direkt die pharmakodynamische Wirkung von VKA hemmt, sondern sein Potenzial als Antagonist auf der Anhebung der Plasmakonzentration der Vitamin-K-abhängigen Faktoren beruht. Das in der Stellungnahme gewählte Vorgehen, in die vergleichende Bewertung nur Vitamin K als Antidot, nicht aber das viel schneller wirksame PPSB- Konzentrat einzubeziehen, ist nicht nachvollziehbar und erscheint eher akademisch. Würde man der Argumentation stringent folgen, müsste auch Vitamin K als VKA-Antidot abgelehnt werden, da es nicht die VKA- Blockade an VKORC-1 hemmt, sondern den dadurch entstehenden Mangel an Vitamin K ausgleicht. Außerdem kann bei Blutungen unter VKA die Therapie leicht überwacht werden, da entsprechende Laboruntersuchungen allgemein verfügbar sind. Cotton et al. beschreiben eindrucksvoll im New England Journal of Medicine ihre schlechten Erfahrungen mit Dabigatran bei akut verletzten Patienten. Die vom BfArM veröffentlichten Empfehlungen zum Vorgehen bei Blutungen unter den neuen oralen Antikoagulantien sind weitgehend identisch mit denen, die im Leitfaden der AkdÄ beschrieben werden.

Punkt 9

AkdÄ: „… die zur Prophylaxe kardioembolischer Erkrankungen bei VHF mit Vitamin-K-Antagonisten wie Phenprocoumon gut zu behandeln sind, kein Vorteil aus einer Therapie mit Dabigatran oder Rivaroxaban. Ihr Einsatz sollte sich auf Patienten beschränken, für die VKA keine Therapieoption sind.“

Fachgesellschaften: Versorgungsdaten aus Deutschland, Europa und den USA sowie Kanada belegen, dass eine Unterversorgung von Vorhofflimmer-Patienten mit einer Antikoagulationstherapie mit Vitamin-K-Antagonisten besteht. Ebenso ist die Güte der Therapie mit VKA in vielen Fällen völlig unzureichend (INR-Werte meistens außerhalb des Zielbereichs von 2,0–3,0). So zeigen z.B. die Daten der Charité in Berlin, dass lediglich 23 % der Patienten, die bei vorher bekanntem Vorhofflimmern einen Schlaganfall erlitten, eine Antikoagulationstherapie mit Vitamin-K-Antagonisten erhalten hatten. Von diesen zeigten lediglich 6,2 % therapeutische INR-Werte.

AkdÄ: Zum Einsatz von Dabigatran und Rivaroxaban: Sie kritisieren die Unterversorgung mit Antikoagulantien und die schlechte Einstellung der Patienten, die VKA erhalten. Nach dem Leitfaden der AkdÄ können Dabigatran und Rivaroxaban in folgender Situation eine Therapieoption sein: Wenn ein Patient eigentlich indizierte Antikoagulantien nicht erhält, weil es Gründe gegen die Gabe eines VKA gibt, also z. B. Die INR-Bestimmungen nicht zuverlässig durchführbar sind oder es zu Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln kommt. In den USA hat die Einführung von Dabigatran allerdings nicht dazu geführt, dass mehr Patienten mit Vorhofflimmern antikoaguliert werden.

Punkt 10

AkdÄ: „… die eine duale Thrombozytenaggregationshemmung benötigen, da das resultierende Blutungsrisiko mangels Erfahrung nicht kalkulierbar ist.“

Fachgesellschaften: Die Ergebnisse der RE-LY-Studie (Eikelboom et al., 2011) zeigen, dass das Risiko schwerwiegender Blutungen höher ist, wenn Antikoagulantien mit ASS oder ASS plus Clopidogrel kombiniert werden. Die Analyse von Eikelboom zeigt aber, dass in dieser Situation die schwerwiegenden Blutungskomplikationen unter Dabigatran durchgehend seltener waren als bei Warfarin.

AkdÄ: Zur Therapie zusammen mit einer dualen Thrombozytenaggregation:In der Analyse von Eikelboom et al. ist aus unserer Sicht nicht erkennbar, dass Blutungen unter Dabigatran seltener waren als unter Warfarin. Außerdem wurden in den Zulassungsstudien viel zu wenige Patienten mit einer dualen Thrombozytenaggregation und Dabigatran, Rivaroxaban bzw. Apixaban behandelt, um die Blutungsraten beurteilen zu können. In der RE-LY-Studie erhielt beispielsweise nur ca. 1 % der Patienten durchgehend ASS plus Clopidogrel.

Punkt 11

AkdÄ: „Eine Blutung unter Vitamin-K-Antagonisten bei INR im Zielbereich ist keine Indikation für eine Umstellung.“

Fachgesellschaften: Dies gilt nicht für Patienten mit intrakraniellen Blutungen. Das Risiko für intrakranielle Blutungen ist für alle neuen Antikoagulantien dramatisch reduziert. Außerdem führt z.B. Apixaban zu einer 31-prozentigen Risikoreduktion für jedwede schwerwiegende Blutungskomplikation.

AkdÄ: Zur Umstellung nach einer intrakraniellen Blutung unter VKA: Bisher gibt es keine Daten, die zeigen, dass Patienten nach einer intrakraniellen Blutung unter VKA von einer Umstellung auf neue orale Antikoagulantien profitieren. Die Tatsache, dass die Häufigkeit von intrakraniellen Blutungsereignissen in den Studienkollektiven unter den neuen oralen Antikoagulantien geringer war als unter VKA, kann ein Hinweis darauf sein, dass Patienten mit Blutungen von einer Umstellung profitieren könnten. Ein Beleg ist es nicht. Insofern ist die von uns getroffene Bewertung weiterhin richtig.

Punkt 12

AkdÄ: Zu den auf Seite 12 bzw. der Tabelle auf Seite 24 genannten Kontraindikationen für Marcumar ..

Fachgesellschaften: Die Angabe, dass Niereninsuffizienz und schwere Lebererkrankungen relative Kontraindikationen seien, ist unzutreffend. Beides ist in den Fachinformationen (Stand: Dezember 2010) unter Kontraindikationen dokumentiert. Zudem gibt es einen Warnhinweis bezüglich schwerer Leberparenchymschäden bis hin zu Todesfällen.

AkdÄ: Zu den Kontraindikationen für Phenprocoumon: Der Umgang mit den VKA ist der Ärzteschaft sehr gut vertraut. Dazu gehört auch, dass Phenprocoumon in angepasster Dosierung bei Patienten mit Lebererkrankungen erfolgreich eingesetzt wird. Der angesprochene Warnhinweis bezieht sich auf das Auftreten einer „Phenprocoumon- induzierten Hepatitis“, die bis zum kompletten Leberversagen führen kann. Das Auftreten dieser sehr seltenen Nebenwirkung von Phenprocoumon ist aber unabhängig von einer Vorschädigung der Leber.

Punkt 13

Akdä: Kritik an der niedrigen TTR 

Fachgesellschaften: Eine TTR ≥ 60 % ist in weiten Teilen Europas durchaus üblich (http://www.escardio.org/congresses/esc-2011/congress-reports/Documents/28-8-CTU/ARISTOTLE-presenter-Wallentin-slides.pdf), insofern entsprechen die in den Studien beobachteten Werte der klinischen Realität. Überdies zeigen Subgruppenanalysen z.B. für RE-LY und ARISTOTLE eine konsistent bessere Wirksamkeit und Sicherheit im Vergleich zu Warfarin unabhängig von der Qualität der INR-Einstellung.

AkdÄ: Zur Kritik an der niedrigen Time in Therapeutic Range (TTR): Sie schreiben, dass „Subgruppenanalysen z. B. für RE-LY und ARISTOTLE eine konsistent bessere Wirksamkeit und Sicherheit im Vergleich zu Warfarin unabhängig von der Qualität der INR-Einstellung“ zeigen. Dies stimmt so nicht. In der RE-LY-Studie wurde in Deutschland ein durchschnittlicher TTR von 67 % erreicht. Ab einer durchschnittlichen TTR von 65,5 % war in der Bilanz von ischämischen Gefäßereignissen und schweren Blutungen ein Vorteil von Dabigatran im Vergleich zu Warfarin nicht mehr erkennbar. Bei schweren Blutungen zeigte sich ab einer TTR von 65,5 % sogar ein Vorteil für Warfarin gegenüber Dabigatran 150 mg. In der Zulassungsstudie von Apixaban lag die TTR im Median bei 66 %, in Deutschland sogar bei knapp über 70 %. Bei einer TTR ≥ 66 % scheint Apixaban hinsichtlich klinischem Nettoeffekt ebenfalls keinen Vorteil gegenüber Warfarin zu bieten.

 

 

Hinterlasse einen Kommentar

Eingeordnet unter Uncategorized

Fachgesellschaften kritisieren AkdÄ-Empfehlungen zu den neuen Gerinnungshemmern

Die AkdÄ hat im September 2012 die „Empfehlungen zum Einsatz der neuen Antikoagulantien Dabigatran (Pradaxa) und Rivaroxaban (Xarelto)“ zur oralen Antikoagulation bei nicht valvulärem Vorhofflimmern (VHF) herausgegeben (www.akdae.de/Arzneimitteltherapie/TE/LF/PDF/OAKVHF.pdf). Die Deutsche Gesellschaft für Neurologie (DGN) und die Deutsche Schlaganfall-Gesellschaft (DSG) sind in Teilen nicht mit den Beurteilungen durch die AkdÄ einverstanden und kommentieren diese Empfehlungen im Folgenden kritisch:

  1. Die Stellungnahme der AkdÄ berücksichtigt die aktuelle wissenschaftliche Evidenzlage nicht in vollem Umfang.
  2. Die Stellungnahme der AkdÄ entspricht in Teilen nicht den Empfehlungen nationaler und internationaler Therapierichtlinien zum Thema Antikoagulation bei Vorhofflimmern, z.B. der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN), der Deutschen Schlaganfall-Gesellschaft (DSG), der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie (DGK), der European Society of Cardiology (ESC), der American Heart Association (AHA), des American College of Chest Physicians (ACCP), der Canadian Cardiovascular Society (CCS) oder der Japanischen Gesellschaft für Kardiologie).
  3. In der Aktualisierung der ESC-Leitlinien von August 2012 werden die neuen oralen Antikoagulantien (NOAC) favorisiert, weil sie eine bessere Wirksamkeit und Sicherheit bieten und ihre Anwendung praktikabler als Vitamin-K-Antagonisten (VKA) ist (Camm et al. 2012). Demzufolge sollten die neuen oralen Antikoagulantien bei den meisten Patienten mit Vorhofflimmern anstelle von dosisangepasstem VKA (INR 2,0 – 3,0) eingesetzt werden. Bei der Wahl einer Substanz sollten Patientencharakteristika, Compliance und Verträglichkeit des Medikaments sowie Kostenüberlegungen in die Entscheidung berücksichtigt werden.
  4. Die Deutsche Schlaganfall-Gesellschaft und die Deutsche Gesellschaft für Neurologie (DGN) stellen in ihren aktuellen S3-Leitlinien von September 2012 zur Sekundärprophylaxe des ischämischen Insults fest, dass die neuen oralen Antikoagulantien eine Alternative zu den Vitamin-K-Antagonisten darstellen und aufgrund des günstigeren Nutzen-Risiko-Profils bei Patienten mit Vorhofflimmern und nach akutem ischämischen Insult oder TIA zur Anwendung kommen sollten (S3-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Neurologie, Endres et al. 2012).

Die Kritik im Detail

„Zur Prophylaxe von kardioembolischen Erkrankungen bei Vorhofflimmern werden Vitamin-K-Antagonisten eingesetzt, deren Wirksamkeit gut belegt ist.“

In den 29 Primär- und Sekundärpräventionsstudien (N=29) für Warfarin bei VHF waren insgesamt 28.044 Patienten eingeschlossen, das heißt, es handelt sich hier um viele kleinere Einzelstudien (Hart et al, 2007). Diese vergleichen sich mit 18.113 Patienten der RE-LY-Studie, die Zulassungsstudie für Dabigatran, oder 14.264 Patienten in der ROCKET-AF-Studie, der Zulassungsstudie für Rivaroxaban. Für das dritte neue orale Antikoagulans Apixaban liegen sogar zwei Zulassungsstudien vor, die zusammen 23.799 Patienten umfassen. Somit liegen für die neuen Substanzen wesentlich umfangreichere und konsistentere Studiendaten vor. Mittlerweile existieren auch Post-Marketing-Daten für Dabigatran, die insgesamt 1,1 Millionen Patientenjahre umfassen.

„VKA interagieren mit verschiedenen Nahrungsmitteln und mit vielen Arzneimitteln.“

Es muss erwähnt werden, dass VKA mit mindestens 50 anderen Arzneimitteln interagieren, darunter häufig verwendete Substanzen wie gängige Antibiotika, Schilddrüsenhormone, Metformin oder NSAR. Durch die VKA-bedingten Interaktionen mit zahlreichen Lebensmitteln wird die Lebensqualität der Patienten deutlich eingeschränkt.

„Mit Dabigatran (Pradaxa), einem direkten Thrombininhibitor, und Rivaroxaban (Xarelto), einem Hemmer von Faktor Xa, stehen 2 neue Arzneimittel in der Indikation Prophylaxe von kardioembolischen Erkrankungen bei VHF zur Verfügung.“

Seit November 2012 steht mit dem Faktor Xa-Inhibitor Apixaban (Eliquis) ein drittes Medikament zur Verfügung, dessen Studienlage bei der Abfassung der Stellungnahme der AKdÄ komplett publiziert und damit verfügbar war.

„Die neuen Antikoagulantien haben in randomisierten kontrollierten Studien im Vergleich zu dem VKA Warfarin gezeigt, dass sie in der Reduktion des kardioembolischen Schlaganfalls nicht schlechter (Rivaroxaban 20 mg und Dabigatran 2 x 110 mg) oder geringfügig besser (Dabigatran 2 x 150 mg) wirksam sind.“

Richtig ist die Darstellung der Non-Inferiority bezüglich Schlaganfallprävention für Rivaroxaban und die niedrige Dabigatran-Dosis. Dabigatran 2 x 150 mg dagegen führte zu einer statistisch hochsignifikanten Überlegenheit gegenüber dem VKA: HR 0,65 (95 % KI 0,52−0,81; p<0,0001). Dies bedeutet eine Reduktion des Schlaganfallsrisikos um 35% relativ und 0,6% (1,11 %/Jahr vs. 1,71 %/Jahr unter Warfarin) absolut.

Ferner zeigte Rivaroxaban sowohl in der „Safety as treated“- als auch in der „ITT-during treatment“-Population eine signifikante Überlegenheit mit jeweils einer relativen Risikoreduktion von 21 % vs. Warfarin. Es ist anzumerken, dass es sich hier nicht um einen Vergleich mit Placebo handelt, sondern mit Warfarin, welches bereits eine Reduktion von etwa 66 % der Schlaganfälle erreicht. Hier von einer „geringfügig besseren Wirkung“ zu sprechen, erscheint daher nicht adäquat. Darüber hinaus wurden intrakranielle Blutungen und tödliche Blutungen hochsignifikant für alle NOACs reduziert (und nicht „etwas seltener“, wie in den Empfehlungen der AkdÄ vermerkt wird). Eine relative Reduktion des Risikos für zerebrale Blutungen um mehr als 70 % ist ein bislang nicht für möglich gehaltenes Ergebnis. Angesichts der meistens desaströsen Folgen dieser Erkrankung (Mortalität ca. 40–50 %) muss diese Überlegenheit der neuen oralen Antikoagulantien gegenüber den VKA besonders hervorgehoben werden. Gesundheitsökonomische Studien legen nahe, dass durch die Vermeidung dieser Komplikationen Einsparungen für das Gesundheitswesen möglich sind.

„Allerdings gibt es auch Kritik am Design der Studien. So wurde der Vergleich zwischen Warfarin und Dabigatran nicht verblindet durchgeführt.“

Der Vergleich der RE-LY-Studie und der ROCKET-AF Studie zeigt, dass die Verblindung in Studien mit Antikoagulantien ein potenzielles Risiko darstellt. In der ROCKET-Studie traten unverhältnismäßig zahlreiche Schlaganfälle im Übergang des verblindeten Studienteils zur offenen Weiterbehandlung auf. In der RE-LY-Studie wurden alle Endpunkte verblindet adjudiziert.

„… so dass die Studienergebnisse vermutlich nur eingeschränkt auf Patienten der täglichen Praxis übertragbar sind.“

In die Studien wurden Patienten aller Risikograde eingeschlossen, wie z.B. in der RE-LY-Studie die Aufteilung der Patienten nach CHADS2-Score belegt: Jeweils ein Drittel der Patienten waren solche mit niedrigem, mittlerem oder hohem Schlaganfallsrisiko. Fast alle Patienten wiesen teilweise schwerwiegende kardiovaskuläre Begleiterkrankungen auf (die z.T. genau in Subgruppenanalysen untersucht wurden, wobei sich konsistente Ergebnisse belegen ließen). Bei der ROCKET-AF Studie wurden nur Patienten eingeschlossen mit einem CHADS2-Score von mindestens 2 (Mittelwert etwa 3,5). Bei diesen Patienten wird eine Antikoagulation, außer beim Vorliegen von Kontraindikationen, zwingend empfohlen.

„Die Langzeitsicherheit von Dabigatran und Rivaroxaban kann aufgrund nicht vorliegender Daten bisher nicht beurteilt werden.“

Für Dabigatran liegen kontrollierte Studiendaten über ein mittleres Follow-up von 4,3 Jahren vor (RELY-ABLE Studie mit fast 6000 Patienten). Diese Untersuchungen belegen die konstant gute Effektivität und Sicherheit des Medikaments. Außerdem wurde von der FDA im Rahmen der Auswertung von großen Datenbanken von Krankenversicherungen in den USA mit mehreren 100.000 Patientenjahren festgestellt, dass es unter Dabigatran zu deutlich weniger Schlaganfällen und schwerwiegenden Blutungskomplikationen kam als unter Warfarin (www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm326580.htm). In den USA erhalten 90 % der Patienten die hohe Dosis von 2 x 150 mg Dabigatran.

„Ein spezifisches Antidot existiert bislang für keines der neuen oralen Antikoagulantien …“

Auch für schwerwiegende akute Blutungskomplikationen unter Vitamin-K-Antagonisten steht kein direkt wirksames Antidot zur Verfügung. Im Fall einer akuten Blutung unter Vitamin-K-Antagonisten werden PCC oder in Deutschland auch PPSB eingesetzt. Vitamin K benötigt viele Stunden, bis die Wirkung einsetzt. Die Zeit, bis zu der Vitamin K bei Vitamin-K-Antagonisten wirkt, ist identisch mit der Zeit, mit der die neuen Antikoagulantien ausgeschieden werden. Eine Auswertung der intrakraniellen Blutungen in der RE-LY-Studie zeigte eine identische Mortalität bei Patienten, die mit Warfarin behandelt (und mit Vitamin K substituiert) wurden, verglichen mit den Patienten, die mit Dabigatran behandelt wurden (Hart et al. 2012). Allerdings war die Zahl intrakranieller Blutungen unter Dabigatran um 70−80% geringer als unter Warfarin. Für Dabigatran, Rivaroxaban und Apixaban sind spezifische Antidots in Entwicklung. Es ist dabei anzumerken, dass Vitamin K trotz seiner Eigenschaft als spezifisches Antidot der Vitamin-K-Antagonisten einige Tage benötigt, um seine volle Wirkung zu entfalten. So wird im Fall einer akuten Blutung unter Vitamin-K-Antagonisten neben allgemeinen symptomatischen Maßnahmen die Anwendung von einem unspezifischen, aber schnell wirksamen Antidot wie PCC oder PPSB bevorzugt.

Sicherheitshinweise für den behandelnden Arzt zur Anwendung von allen neuen oralen Antikoagulantien sind als Fachinformation sowie als Schulungsmaterial von der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) angeordnet und in Deutschland durch das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) freigegeben worden. In diesen Materialien finden sich für den Fall einer Blutung detaillierte Angaben über die Vorgehensweise. Abgesehen von der Gabe von Vitamin K, differieren sie nicht grundsätzlich von den Vorgaben bei Blutungen unter Vitamin-K-Antagonisten.

„… die zur Prophylaxe kardioembolischer Erkrankungen bei VHF mit Vitamin-K-Antagonisten wie Phenprocoumon gut zu behandeln sind, kein Vorteil aus einer Therapie mit Dabigatran oder Rivaroxaban. Ihr Einsatz sollte sich auf Patienten beschränken, für die VKA keine Therapieoption sind.“

Versorgungsdaten aus Deutschland, Europa und den USA sowie Kanada belegen, dass eine Unterversorgung von Vorhofflimmer-Patienten mit einer Antikoagulationstherapie mit Vitamin-K-Antagonisten besteht. Ebenso ist die Güte der Therapie mit VKA in vielen Fällen völlig unzureichend (INR-Werte meistens außerhalb des Zielbereichs von 2,0–3,0). So zeigen z.B. die Daten der Charité in Berlin, dass lediglich 23 % der Patienten, die bei vorher bekanntem Vorhofflimmern einen Schlaganfall erlitten, eine Antikoagulationstherapie mit Vitamin-K-Antagonisten erhalten hatten. Von diesen zeigten lediglich 6,2 % therapeutische INR-Werte (Häusler et al., 2011).

„… die eine duale Thrombozytenaggregationshemmung benötigen, da das resultierende Blutungsrisiko mangels Erfahrung nicht kalkulierbar ist.“

Die Ergebnisse der RE-LY-Studie (Eikelboom et al., 2011) zeigen, dass das Risiko schwerwiegender Blutungen höher ist, wenn Antikoagulantien mit ASS oder ASS plus Clopidogrel kombiniert werden. Die Analyse von Eikelboom zeigt aber, dass in dieser Situation die schwerwiegenden Blutungskomplikationen unter Dabigatran durchgehend seltener waren als bei Warfarin.

„Eine Blutung unter Vitamin-K-Antagonisten bei INR im Zielbereich ist keine Indikation für eine Umstellung.“

Dies gilt nicht für Patienten mit intrakraniellen Blutungen. Das Risiko für intrakranielle Blutungen ist für alle neuen Antikoagulantien dramatisch reduziert. Außerdem führt z.B. Apixaban zu einer 31-prozentigen Risikoreduktion für jedwede schwerwiegende Blutungskomplikation.

Zu den auf Seite 12 bzw. der Tabelle auf Seite 24 genannten Kontraindikationen für Marcumar 

Die Angabe, dass Niereninsuffizienz und schwere Lebererkrankungen relative Kontraindikationen seien, ist unzutreffend. Beides ist in den Fachinformationen (Stand: Dezember 2010) unter Kontraindikationen dokumentiert. Zudem gibt es einen Warnhinweis bezüglich schwerer Leberparenchymschäden bis hin zu Todesfällen.

Zur Kritik an der niedrigen TTR 

Eine TTR ≥ 60 % ist in weiten Teilen Europas durchaus üblich (http://www.escardio.org/congresses/esc-2011/congress-reports/Documents/28-8-CTU/ARISTOTLE-presenter-Wallentin-slides.pdf), insofern entsprechen die in den Studien beobachteten Werte der klinischen Realität. Überdies zeigen Subgruppenanalysen z.B. für RE-LY und ARISTOTLE eine konsistent bessere Wirksamkeit und Sicherheit im Vergleich zu Warfarin unabhängig von der Qualität der INR-Einstellung.

Literatur

 

  • Endres M, Diener HC, Röther J. Sekundärprophylaxe des ischämischen Insults. In: Diener HC, Weimar C, Berlit P, Deuschl G, Elger C, Gold R, Hacke W, Hufschmidt A, Mattle H, Meier U, Oertel WH, Reichmann H, Schmutzhard E, Wallesch C-W, Weller M (Hrsg) Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie, 5. Auflage 2012, Stuttgart, Thieme, pp 324-347.
  • Camm A, Lip G, De Caterina R, Savelieva I, Atar D, Hohnloser SH, Hindricks G, Kirchhof P. 2012 focused update of the ESC guidelines for the management of atrial fibrillation. Europ Heart J 2012;33:2719-2747
  • Guyatt GH, et al. Antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2012;141:7S-47S
  • Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med. 2007;146:857-67
  • Connolly SJ, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139-51
  • Patel MR, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;
  • Hart RG, Diener HC, Yang S, Connolly SJ, Wallentin L, Reilly PA, et al. Intracranial hemorrhage in atrial fibrillation patients during anticoagulation with warfarin or dabigatran: the RE-LY trial. Stroke 2012;43(6):1511-7.
  • Eikelboom JW, Wallentin L, Connolly SJ, Ezekowitz M, Healey JS, Oldgren J, et al. Risk of bleeding with 2 doses of dabigatran compared with warfarin in older and younger patients with atrial fibrillation: An analysis of the randomized evaluation of long-term anticoagulant therapy (RE-LY) trial. Circulation 2011;123(21):2363-72.
  • Häusler KG, et al. Impact of anticoagulation before stroke on stroke severity and long-term survival. Int J Stroke 2011

Hinterlasse einen Kommentar

Eingeordnet unter Uncategorized

Pradaxa: Langzeit-Daten und Neues zum Thema Sicherheit

Seit rund einem Jahr wird über das Thema „Blutungsrisiko“ unter Pradaxa diskutiert und gestritten.  Nur wenige Tage vor einem großen Herz-Kongress in Los Angeles teilte die FDA mit, dass Blutungen unter Pradaxa (Dabigatran) nicht häufiger seien als unter Warfarin. Die Schlussfolgerung der US-Behörde basierte auf der Analyse von eigenen Daten aus dem Sentinel-Programm und aus Versicherungsklagen auf Schadenersatz. Das Resultat der Daten-Auswertung stimme mit den Beobachtungen in der großen Pradaxa-Zulassungsstudie RELY überein, teilte die FDA mit. Die Prüfung von Sicherheits-Daten werde allerdings fortgesetzt. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis des Gerinnungshemmers bewertete die Behörde weiterhin als positiv.

Vor wenigen Tagen hat Boehringer Ingelheim zudem weltweite Melderaten zu tödlichen Blutungen nach der Zulassung präsentiert. Hier die Zahlen, die erwartungsgemäß einen absoluten Anstieg zeigen, aber eben keinen relativen (siehe die Zahlen hier).

Erfreulich für das Ingelheimer Unternehmen sind auch die aktuellen Ergebnisse einer Analyse zu Blutungen unter Pradaxa und Warfarin. Die Resultate zu rund 26 000 Patienten wurden gerade beim Jahrestreffen der US-Hämatologen-Gesellschaft in Atlanta vorgestellt. Danach sei die 30-Tages-Mortalitätsrate nach schweren Blutungen bei Pradaxa-Patienten geringer gewesen als bei Warfarin-Patienten, wird Dr. Sam Schulman („McMaster University“ in Hamilton) von dem Kardiologen-Portal „heartwire“  zitiert. Analysiert wurden insgesamt 1034 schwere Blutungen (627 unter Dabigatran, 407 unter Warfarin). Die errechnete Reduktion des Mortalitäts-Risikos habe 45 Prozent betragen. Nur für Pradaxa liegen bislang auch Langzeitdaten vor. Es handelt sich dabei um die Daten der so genannten RELY-ABLE-Studie, die vor wenigen Wochen  in Los Angeles vorgestellt wurden. Die Vierjahres-Ergebnisse der RELY-Erweiterungsstudie „RELY-ABLE“ bestätigten die Resultate der Zulassungsstudie RELY (zu den Daten von RELY und RELY-ABLE siehe das Bild):

RELY-3.001

Hinterlasse einen Kommentar

Eingeordnet unter Uncategorized

Alzheimer-Erkrankung: MSD setzt auf Beta-Sekretase-Hemmer

Das Unternehmen MSD wagt sich auf das Glatteis der klinischen Prüfungen einer Substanz beim Morbus Alzheimer: Nach eigenen Angaben hat MSD ein Phase-2/3-Programm mit dem oralen Beta-Sekretase-Hemmer MK-8931 bei Patienten mit leicht bis moderat ausgeprägter Alzheimer-Erkrankung gestartet. Zunächst soll bei rund 200 Patienten die Sicherheit des Enzym-Hemmers geprüft werden; dieser Phase 2 könnte dann die Wirksamkeitsprüfung (Phase 3) mit weiteren 1700 Patienten folgen.

MK-8931 hemmt die Beta-Sekretase 1 (BACE1), die eine Schlüsselrolle bei der Produktion und Freisetzung von Beta-Amyloiden aus  dem Amyloid-Vorläuferprotein hat. Die Entwicklung solcher Beta-Sekretase-Hemmer gilt aus unterschiedlichen Gründen jedoch als äußerst schwierig. Nur einige wenige Substanzen werden auch schon klinisch geprüft („Journal of Neurochemistry“).

Das Unternehmen Bristol-Myers Squibb hingegen hat die Entwicklung ihres Enzym-Hemmers gerade beendet. Dabei handelte es sich allerdings nicht um einen Beta-, sondern um einen oralen, hoch-selektiven Gamma-Sekretase-Hemmer. Die Ergebnisse von Phase-2-Studien mit dem Wirkstoff Avagacestat hätten gegen eine Fortsetzung des Programms gesprochen, heißt es. Eine aktuelle Zwischenanalyse der Phase-2-Daten bei Patienten in prädemenziellen Stadien habe  zwar keine neuen Sicherheitsprobleme ergeben. Doch die unzureichende Wirkung habe – unter Berücksichtigung aller Avagacestat-Daten – eine Fortsetzung des Entwicklungsprogramms nicht gerechtfertigt. Die Daten sollen nächstes Jahr bei einem Kongress vorgestellt werden. Das Unternehmen prüfe aber weiterhin das pharmakologische Anti-Amyloid-Konzept – mit einem Gamma-Sekretase-Modulator in der Phase 1.

Gamma-Sekretase-Hemmer werden bei der Alzheimer-Erkrankung seit Jahren erforscht („Journal of Neurochemistry“). Die klinischen Ergebnisse sind bislang jedoch allesamt enttäuschend gewesen. Diese Enzym-Hemmer führten zwar zu einer Reduktion der Beta-Amyloid-Produktion. Doch das Enzym, das gehemmt werde, spalte nicht nur das Amyloid-Vorläuferprotein, sondern auch andere Proteine, die zum Beispiel für die Regeneration von Haut- und Darmzellen erforderlich seien (Walter Müller in „Alzheimer – unabwendbares Schicksal? “; Schattauer-Verlag 2012). Aus diesem Grund sei mit Tarenflurbil ein selektiver Gamma-Sekretase-Hemmer entwickelt worden. Die Ergebnisse einer Phase-3-Studie seien jedoch „ernüchternd“ gewesen.  Enttäuscht habe auch der Gamma-Sekretase-Hemmer Semagacestat, dessen „Ende“ Eli Lilly vor zwei Jahren verkündete.

 

 

Hinterlasse einen Kommentar

Eingeordnet unter Uncategorized

Keine Zunahme der Rate tödlicher Blutungen unter Pradaxa

Seit rund einem Jahr wird über das Thema „Blutungsrisiko“ unter Pradaxa diskutiert und gestritten. Die Wellen schlagen allerdings inzwischen nicht mehr so hoch wie noch vor einem Jahr. Nur wenige Tage vor der Präsentation beim Herz-Kongress in Los Angeles teilte die FDA mit, dass Blutungen unter Pradaxa nicht häufiger seien als unter Warfarin. Die Schlussfolgerung der US-Behörde basierte auf der Analyse von eigenen Daten aus dem Sentinel-Programm und aus Versicherungsklagen auf Schadenersatz. Das Resultat der Daten-Auswertung stimme mit den Beobachtungen in der großen Pradaxa-Zulassungsstudie RELY überein, teilte die FDA mit. Die Prüfung von Sicherheits-Daten werde allerdings fortgesetzt. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis des Gerinnungshemmers bewertete die Behörde weiterhin als positiv.

Vor wenigen Tagen hat Boheringer Ingelheim weltweite Melderaten zu tödlichen Blutungen nach der Zulassung präsentiert. Hier die Zahlen, die erwartungsgemäß einen absoluten Anstieg zeigen, aber keinen relativen:

blut.001

Hinterlasse einen Kommentar

Eingeordnet unter Uncategorized